Adaring

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ См. ВЫДЕЛЕННЫЕ В РАМКЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ. При применении вагинального крема с эстрадиолом 0,01% возможна системная абсорбция. Следует учитывать предупреждения, меры предосторожности и нежелательные реакции, ассоциированные с пероральной терапией эстрогенами. 1. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Сообщалось о повышенном риске инсульта и ТГВ при монотерапии эстрогенами. При комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами сообщалось о повышенном риске ТЭЛА, ТГВ, инсульта и инфаркта миокарда. При возникновении или подозрении на любое из этих состояний терапию эстрогенами с прогестинами или без них следует немедленно прекратить. Факторы риска артериальных сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет, табакокурение, гиперхолестеринемия и ожирение) и/или венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (например, личный или семейный анамнез ВТЭ, ожирение, системная красная волчанка) должны корректироваться надлежащим образом. а. Инсульт В субисследовании WHI монотерапии эстрогенами сообщалось о статистически значимом повышении риска инсульта у женщин 50–79 лет, получавших ежедневно конъюгированные эстрогены (КЭ; 0,625 мг) в монотерапии, по сравнению с женщинами той же возрастной группы, получавшими плацебо (45 против 33 случаев на 10 000 женщин-лет). Повышение риска было продемонстрировано в первый год и сохранялось [см. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ]. При возникновении или подозрении на инсульт монотерапию эстрогенами следует немедленно прекратить. Анализ подгрупп женщин 50–59 лет не выявил повышения риска инсульта у получавших КЭ (0,625 мг) в монотерапии по сравнению с плацебо (18 против 21 на 10 000 женщин-лет). В субисследовании WHI комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами сообщалось о статистически значимом повышении риска инсульта у женщин 50–79 лет, получавших ежедневно КЭ (0,625 мг) с медроксипрогестерона ацетатом (МПА; 2,5 мг), по сравнению с плацебо (33 против 25 на 10 000 женщин-лет). Повышение риска было продемонстрировано после первого года и сохранялось. При возникновении или подозрении на инсульт терапию эстрогенами с прогестинами следует немедленно прекратить. б. Ишемическая болезнь сердца В субисследовании WHI монотерапии эстрогенами не сообщалось об общем влиянии на события ишемической болезни сердца (ИБС; нефатальный инфаркт миокарда, бессимптомный инфаркт миокарда и смерть от ИБС) у женщин, получавших монотерапию эстрогенами, по сравнению с плацебо. Анализ подгрупп женщин 50–59 лет указывает на статистически незначимое снижение событий ИБС (КЭ [0,625 мг] в монотерапии против плацебо) у женщин со сроком менопаузы менее 10 лет (8 против 16 на 10 000 женщин-лет). В субисследовании WHI комбинированной терапии было отмечено статистически незначимое повышение риска событий ИБС у женщин, получавших ежедневно КЭ (0,625 мг) с МПА (2,5 мг), по сравнению с плацебо (41 против 34 на 10 000 женщин-лет). Повышение относительного риска было продемонстрировано в 1-й год, с тенденцией к снижению относительного риска во 2–5-й годы. У женщин в постменопаузе с подтверждённой болезнью сердца (n=2763) средним возрастом 66,7 года в контролируемом клиническом исследовании вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (HERS) терапия КЭ (0,625 мг) с МПА (2,5 мг) не продемонстрировала сердечно-сосудистой пользы. В течение в среднем 4,1 года наблюдения терапия КЭ с МПА не снижала общую частоту событий ИБС у женщин в постменопаузе с установленной ИБС. В 1-й год событий ИБС было больше в группе КЭ с МПА, чем в группе плацебо, но не в последующие годы. 2321 женщина из исходного исследования HERS согласилась участвовать в открытом продолжении HERS — HERS II. Среднее дополнительное наблюдение в HERS II составило 2,7 года, в общей сложности 6,8 года. Частота событий ИБС была сопоставима между группами КЭ с МПА и плацебо в HERS, HERS II и в целом. в. Венозная тромбоэмболия В субисследовании WHI монотерапии эстрогенами риск ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) был повышен у получавших ежедневно КЭ (0,625 мг) по сравнению с плацебо (30 против 22 на 10 000 женщин-лет), хотя статистическая значимость достигнута только для риска ТГВ (23 против 15 на 10 000 женщин-лет). Повышение риска ВТЭ продемонстрировано в течение первых 2 лет. При возникновении или подозрении на ВТЭ монотерапию эстрогенами следует немедленно прекратить. В субисследовании комбинированной терапии сообщалось о статистически значимом 2-кратном повышении частоты ВТЭ у получавших ежедневно КЭ (0,625 мг) с МПА (2,5 мг) по сравнению с плацебо (35 против 17 на 10 000 женщин-лет). Также продемонстрировано статистически значимое повышение риска ТГВ (26 против 13) и ТЭЛА (18 против 8 на 10 000 женщин-лет). Повышение риска ВТЭ наблюдалось в первый год и сохранялось. При возникновении или подозрении на ВТЭ терапию следует немедленно прекратить. По возможности эстрогены следует отменить не менее чем за 4–6 недель до операций, ассоциированных с повышенным риском тромбоэмболии, или в периоды длительной иммобилизации. 2. Злокачественные новообразования а. Рак эндометрия Сообщалось о повышенном риске рака эндометрия при применении монотерапии эстрогенами у женщин с интактной маткой. Риск рака эндометрия у получающих монотерапию эстрогенами примерно в 2–12 раз выше, чем у не получающих, и, по-видимому, зависит от длительности лечения и дозы эстрогена. Большинство исследований не выявляют значимого повышения риска при применении эстрогенов менее одного года. Наибольший риск ассоциирован с длительным применением: при 5–10 годах и более повышение составляет 15–24 раза, и этот риск сохраняется не менее 8–15 лет после отмены терапии эстрогенами. Важно клиническое наблюдение всех женщин, получающих монотерапию эстрогенами или комбинированную терапию. Для исключения злокачественного процесса у женщин в постменопаузе с недиагностированными стойкими или рецидивирующими аномальными генитальными кровотечениями следует проводить адекватные диагностические мероприятия, включая прицельную или случайную биопсию эндометрия. Нет данных, что применение природных эстрогенов имеет иной профиль риска для эндометрия, чем эквивалентные дозы синтетических эстрогенов. Добавление прогестина к терапии эстрогенами снижает риск гиперплазии эндометрия — возможного предшественника рака эндометрия. б. Рак молочной железы Важнейшее рандомизированное клиническое исследование по раку молочной железы у получавших монотерапию эстрогенами — субисследование WHI с ежедневным приёмом КЭ (0,625 мг). После среднего наблюдения 7,1 года монотерапия КЭ (0,625 мг) не была ассоциирована с повышением риска инвазивного рака молочной железы (относительный риск [ОР] 0,80). Важнейшее рандомизированное исследование по комбинированной терапии — субисследование WHI с КЭ (0,625 мг) и МПА (2,5 мг). После среднего наблюдения 5,6 года сообщалось о повышении риска инвазивного рака молочной железы у получавших ежедневно КЭ с МПА. Предшествующее применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии отметили 26% женщин. Относительный риск инвазивного рака молочной железы составил 1,24, абсолютный риск — 41 против 33 случаев на 10 000 женщин-лет для КЭ с МПА по сравнению с плацебо. Среди женщин, ранее получавших гормональную терапию, ОР составил 1,86, абсолютный риск — 46 против 25 на 10 000 женщин-лет. Среди женщин без предшествующей гормонотерапии ОР составил 1,09, абсолютный риск — 40 против 36 на 10 000 женщин-лет. В этом же субисследовании инвазивные опухоли молочной железы в группе КЭ (0,625 мг) с МПА (2,5 мг) были крупнее, чаще имели вовлечение лимфатических узлов и диагностировались на более поздней стадии по сравнению с плацебо. Метастатическое заболевание встречалось редко без явных различий между группами. Другие прогностические факторы (гистологический подтип, степень, гормон-рецепторный статус) между группами не различались. В соответствии с данными WHI наблюдательные исследования также сообщали о повышении риска рака молочной железы при комбинированной терапии и меньшем повышении при монотерапии эстрогенами после нескольких лет применения. В крупном метаанализе проспективных когортных исследований сообщалось о повышении риска, зависящего от длительности применения и сохраняющегося до >10 лет после отмены терапии. Продолжение исследований WHI также продемонстрировало повышенный риск рака молочной железы при комбинированной терапии. Наблюдательные исследования указывают, что риск рака молочной железы был выше и проявлялся раньше при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией эстрогенами. Однако в этих исследованиях, как правило, не выявлено значимых различий в риске рака молочной железы между различными комбинациями эстроген + прогестин, дозами и путями введения. Сообщалось, что применение монотерапии эстрогенами и комбинированной терапии приводит к увеличению числа аномальных маммограмм, требующих дополнительной оценки. Все женщины должны проходить ежегодное обследование молочных желёз у медицинского работника и ежемесячно проводить самообследование молочных желёз. Маммография должна планироваться с учётом возраста пациентки, факторов риска и предыдущих результатов. в. Рак яичников В субисследовании WHI комбинированной терапии сообщалось о статистически незначимом повышении риска рака яичников. После среднего наблюдения 5,6 года ОР для рака яичников при КЭ с МПА против плацебо составил 1,58 (95% ДИ 0,77–3,24). Абсолютный риск — 4 против 3 случаев на 10 000 женщин-лет. Метаанализ 17 проспективных и 35 ретроспективных эпидемиологических исследований показал, что у женщин, применявших гормональную терапию по поводу симптомов менопаузы, повышен риск рака яичников. Основной анализ типа «случай-контроль» включал 12 110 случаев рака из 17 проспективных исследований. ОР при текущем применении гормонотерапии составил 1,41 (95% ДИ 1,32–1,50); различий по длительности экспозиции (менее 5 лет [медиана 3 года] против более 5 лет [медиана 10 лет] до диагноза рака) не выявлено. ОР при объединённом текущем и недавнем применении (прекращение в течение 5 лет до диагноза) составил 1,37 (95% ДИ 1,27–1,48), и повышение риска было значимым как для монотерапии эстрогенами, так и для комбинированной терапии. Точная длительность гормонотерапии, ассоциированная с повышением риска рака яичников, неизвестна. 3. Вероятная деменция В дополнительном исследовании WHIMS монотерапии эстрогенами популяция из 2947 женщин с гистерэктомией в возрасте 65–79 лет была рандомизирована для ежедневного приёма КЭ (0,625 мг) или плацебо. После среднего наблюдения 5,2 года у 28 женщин в группе монотерапии эстрогенами и 19 в группе плацебо была диагностирована вероятная деменция. ОР вероятной деменции для КЭ в монотерапии против плацебо составил 1,49 (95% ДИ 0,83–2,66). Абсолютный риск — 37 против 25 случаев на 10 000 женщин-лет. В дополнительном исследовании WHIMS комбинированной терапии популяция из 4532 женщин в постменопаузе 65–79 лет была рандомизирована для ежедневного приёма КЭ (0,625 мг) с МПА (2,5 мг) или плацебо. После среднего наблюдения 4 года у 40 женщин в группе КЭ с МПА и 21 в группе плацебо была диагностирована вероятная деменция. ОР составил 2,05 (95% ДИ 1,21–3,48). Абсолютный риск — 45 против 22 случаев на 10 000 женщин-лет. При объединении данных двух популяций общий ОР вероятной деменции составил 1,76 (95% ДИ 1,19–2,60). Поскольку оба дополнительных исследования проводились у женщин 65–79 лет, неизвестно, применимы ли эти данные к женщинам более молодого постменопаузального возраста [см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Применение у пожилых]. 4. Заболевания желчного пузыря Сообщалось о 2–4-кратном повышении риска заболеваний желчного пузыря, требующих хирургического вмешательства, у женщин в постменопаузе, получающих эстрогены. 5. Гиперкальциемия Введение эстрогенов может приводить к выраженной гиперкальциемии у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости. При возникновении гиперкальциемии применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры для снижения уровня кальция в сыворотке. 6. Зрительные нарушения У пациентов, получающих эстрогены, сообщалось о тромбозе сосудов сетчатки. При внезапной частичной или полной потере зрения, внезапном развитии проптоза, диплопии или мигрени следует прекратить приём препарата до проведения обследования. При выявлении отёка диска зрительного нерва или сосудистых поражений сетчатки эстрогены следует отменить окончательно. 7. Анафилактическая реакция и ангионевротический отёк В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анафилаксии, развивающихся в течение минут или часов после приёма эстрогенов внутрь и требующих неотложной медицинской помощи. Отмечалось вовлечение кожи (крапивница, зуд, отёк губ-языка-лица) и дыхательных путей (нарушения дыхания) или желудочно-кишечного тракта (абдоминальная боль, рвота). В пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших эстрогены внутрь, наблюдался ангионевротический отёк с вовлечением языка, гортани, лица, кистей и стоп, требовавший медицинского вмешательства. При вовлечении языка, голосовой щели или гортани возможна обструкция дыхательных путей. Пациенткам, у которых развилась анафилактическая реакция с ангионевротическим отёком или без него после терапии пероральными эстрогенами, не следует повторно назначать пероральные эстрогены. 8. Наследственный ангионевротический отёк Экзогенные эстрогены могут усиливать симптомы ангионевротического отёка у женщин с наследственным ангионевротическим отёком.