Guide des médicaments

MISES EN GARDE Voir MISES EN GARDE ENCADRÉES. Une absorption systémique peut survenir lors de l'utilisation d'Estradiol Vaginal Cream, 0,01 %. Les mises en garde, précautions et effets indésirables associés au traitement œstrogénique oral doivent être pris en compte. 1. Troubles cardiovasculaires Un risque accru d'AVC et de TVP a été rapporté avec un traitement par œstrogènes seuls. Un risque accru d'EP, de TVP, d'AVC et d'IDM a été rapporté avec un traitement œstroprogestatif. En cas de survenue ou de suspicion de l'une de ces affections, le traitement œstrogénique avec ou sans progestatif doit être interrompu immédiatement. Les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et/ou de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (par exemple antécédents personnels ou familiaux de MTEV, obésité et lupus érythémateux disséminé) doivent être pris en charge de façon appropriée. a. Accident vasculaire cérébral Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, une augmentation statistiquement significative du risque d'AVC a été rapportée chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) seuls par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée dès la première année et a persisté [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cas de survenue ou de suspicion d'AVC, le traitement par œstrogènes seuls doit être interrompu immédiatement. Les analyses en sous-groupes des femmes de 50 à 59 ans suggèrent une absence d'augmentation du risque d'AVC chez celles recevant des CE (0,625 mg) seuls par rapport au placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années). Dans la sous-étude WHI œstroprogestative, une augmentation statistiquement significative du risque d'AVC a été rapportée chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années) [voir ÉTUDES CLINIQUES]. L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté. En cas de survenue ou de suspicion d'AVC, le traitement œstroprogestatif doit être interrompu immédiatement. b. Coronaropathie Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, aucun effet global sur les événements coronariens (définis comme IDM non fatal, IDM silencieux et décès coronariens) n'a été rapporté chez les femmes recevant des œstrogènes seuls par rapport au placebo [voir ÉTUDES CLINIQUES]. Les analyses en sous-groupes des femmes de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements coronariens (CE [0,625 mg] seuls par rapport au placebo) chez les femmes ayant moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10 000 femmes-années). Dans la sous-étude WHI œstroprogestative, une augmentation statistiquement non significative du risque d'événements coronariens a été rapportée chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10 000 femmes-années). Une augmentation du risque relatif a été démontrée la première année, et une tendance à la diminution du risque relatif a été rapportée au cours des années 2 à 5 [voir ÉTUDES CLINIQUES]. Chez des femmes ménopausées présentant une cardiopathie documentée (n = 2 763), d'âge moyen 66,7 ans, dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study ; HERS), le traitement par CE quotidiens (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements coronariens chez les femmes ménopausées atteintes de coronaropathie établie. Il y a eu davantage d'événements coronariens dans le groupe traité par CE plus MPA que dans le groupe placebo la première année, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et une (2 321) femmes de l'essai HERS initial ont accepté de participer à une extension en ouvert de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II a été de 2,7 ans supplémentaires, pour un total global de 6,8 ans. Les taux d'événements coronariens étaient comparables entre les femmes du groupe CE plus MPA et celles du groupe placebo dans HERS, HERS II et globalement. c. Maladie thromboembolique veineuse Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, le risque de MTEV (TVP et EP) était augmenté chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) seuls par rapport aux femmes recevant un placebo (30 contre 22 pour 10 000 femmes-années), bien que seule l'augmentation du risque de TVP ait atteint la significativité statistique (23 contre 15 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque de MTEV a été démontrée au cours des 2 premières années [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cas de survenue ou de suspicion de MTEV, le traitement par œstrogènes seuls doit être interrompu immédiatement. Dans la sous-étude WHI œstroprogestative, un taux de MTEV statistiquement significatif 2 fois supérieur a été rapporté chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10 000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de TVP (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et d'EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de MTEV a été observée dès la première année et a persisté [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cas de survenue ou de suspicion de MTEV, le traitement œstroprogestatif doit être interrompu immédiatement. Si possible, les œstrogènes doivent être interrompus au moins 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale du type associé à un risque accru de thromboembolie, ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée. 2. Néoplasies malignes a. Cancer de l'endomètre Un risque accru de cancer de l'endomètre a été rapporté avec l'utilisation d'un traitement œstrogénique non opposé chez la femme non hystérectomisée. Le risque de cancer de l'endomètre rapporté chez les utilisatrices d'œstrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisatrices, et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogène. La plupart des études ne montrent pas d'augmentation significative du risque associée à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le risque le plus élevé semble associé à une utilisation prolongée, avec des augmentations du risque de 15 à 24 fois pour cinq à dix ans ou plus, et il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement œstrogénique. La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement par œstrogènes seuls ou œstroprogestatif est importante. Des mesures diagnostiques adéquates, incluant des prélèvements endométriaux ciblés ou aléatoires lorsqu'indiqués, doivent être entreprises pour exclure une malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents de cause indéterminée. Il n'existe aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels entraîne un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques à dose équivalente. L'ajout d'un progestatif au traitement œstrogénique a démontré une réduction du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre. b. Cancer du sein L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est la sous-étude WHI sur les CE quotidiens (0,625 mg) seuls. Dans la sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, après un suivi moyen de 7,1 ans, les CE quotidiens (0,625 mg) seuls n'ont pas été associés à un risque accru de cancer du sein invasif (risque relatif [RR] 0,80) [voir ÉTUDES CLINIQUES]. L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstroprogestatifs est la sous-étude WHI sur les CE quotidiens (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude œstroprogestative a rapporté un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes ayant pris quotidiennement des CE plus MPA. Dans cette sous-étude, une utilisation antérieure d'un traitement par œstrogènes seuls ou œstroprogestatif avait été rapportée par 26 % des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24, et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes ayant rapporté une utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86, et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes n'ayant rapporté aucune utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09, et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus volumineux, plus susceptibles d'être à envahissement ganglionnaire et diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) que dans le groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le sous-type histologique, le grade et le statut des récepteurs hormonaux ne différaient pas entre les groupes [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En accord avec l'essai clinique WHI, des études observationnelles ont également rapporté un risque accru de cancer du sein pour le traitement œstroprogestatif, et un risque accru moindre pour le traitement par œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Une grande méta-analyse d'études de cohortes prospectives a rapporté des risques accrus dépendant de la durée d'utilisation et pouvant persister jusqu'à plus de 10 ans après l'arrêt du traitement œstroprogestatif et du traitement par œstrogènes seuls. L'extension des essais WHI a également démontré un risque accru de cancer du sein associé au traitement œstroprogestatif. Les études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé, et apparaissait plus précocement, avec le traitement œstroprogestatif par rapport au traitement par œstrogènes seuls. Cependant, ces études n'ont généralement pas mis en évidence de variation significative du risque de cancer du sein entre différentes associations, doses ou voies d'administration œstroprogestatives. L'utilisation d'un traitement par œstrogènes seuls et œstroprogestatif a été rapportée comme entraînant une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation complémentaire. Toutes les femmes doivent bénéficier d'un examen mammaire annuel par un professionnel de santé et pratiquer un autoexamen mammaire mensuel. De plus, les mammographies doivent être programmées en fonction de l'âge de la patiente, des facteurs de risque et des résultats des mammographies antérieures. c. Cancer de l'ovaire La sous-étude WHI œstroprogestative a rapporté une augmentation statistiquement non significative du risque de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95 %, 0,77-3,24). Le risque absolu pour CE plus MPA était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années. Une méta-analyse de 17 études épidémiologiques prospectives et 35 rétrospectives a constaté que les femmes ayant utilisé une hormonothérapie pour les symptômes ménopausiques présentaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale, utilisant des comparaisons cas-témoins, a inclus 12 110 cas de cancer issus des 17 études prospectives. Le risque relatif associé à l'utilisation actuelle d'une hormonothérapie était de 1,41 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,32 à 1,50) ; il n'y avait pas de différence dans les estimations du risque selon la durée d'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] vs. plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic de cancer). Le risque relatif associé à l'utilisation actuelle et récente combinée (utilisation interrompue dans les 5 ans avant le diagnostic de cancer) était de 1,37 (IC à 95 % 1,27-1,48), et le risque élevé était significatif tant pour les produits œstrogéniques seuls que œstroprogestatifs. La durée exacte d'utilisation d'une hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire reste cependant inconnue. 3. Démence probable Dans l'étude annexe WHIMS sur les œstrogènes seuls de WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement des CE (0,625 mg) seuls ou un placebo. Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogènes seuls et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE seuls par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95 %, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE seuls par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années [voir ÉTUDES CLINIQUES et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI, Utilisation gériatrique]. Dans l'étude annexe WHIMS œstroprogestative, une population de 4 532 femmes ménopausées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou un placebo. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe CE plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95 %, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années [voir ÉTUDES CLINIQUES et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI, Utilisation gériatrique]. Lorsque les données des deux populations des études annexes WHIMS sur les œstrogènes seuls et œstroprogestatifs ont été regroupées, comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global rapporté pour la démence probable était de 1,76 (IC à 95 %, 1,19-2,60). Les deux études annexes ayant été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ignore si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir PRÉCAUTIONS D'EMPLOI, Utilisation gériatrique]. 4. Affections vésiculaires Une augmentation de 2 à 4 fois du risque d'affections vésiculaires nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été rapportée. 5. Hypercalcémie L'administration d'œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être interrompue et des mesures appropriées prises pour réduire la calcémie. 6. Anomalies visuelles Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des patientes recevant des œstrogènes. Interrompre le médicament dans l'attente d'un examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine d'une proptose, d'une diplopie ou d'une migraine. Si l'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être définitivement interrompus. 7. Réaction anaphylactique et angiœdème Des cas d'anaphylaxie, survenant en quelques minutes à quelques heures après la prise d'œstrogènes administrés par voie orale et nécessitant une prise en charge médicale d'urgence, ont été rapportés en post-commercialisation. Une atteinte cutanée (urticaire, prurit, gonflement des lèvres-langue-visage) et une atteinte respiratoire (compromission respiratoire) ou digestive (douleurs abdominales, vomissements) ont été notées. Un angiœdème de la langue, du larynx, du visage, des mains et des pieds nécessitant une intervention médicale est survenu en post-commercialisation chez des patientes prenant des œstrogènes administrés par voie orale. Si l'angiœdème touche la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies aériennes peut survenir. Les patientes développant une réaction anaphylactique avec ou sans angiœdème après un traitement par œstrogènes oraux ne doivent pas recevoir à nouveau d'œstrogènes par voie orale. 8. Angiœdème héréditaire Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'angiœdème chez les femmes atteintes d'angiœdème héréditaire.