Abilium

Grupo farmacoterapéutico: psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12. Mecanismo de acción Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar I está mediada por una combinación de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y de antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presentó una elevada afinidad de unión in vitro por los receptores dopaminérgicos D2 y D3, serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A, y una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5-HT2C y 5-HT7, alfa-1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada por el sitio de recaptación de serotonina y una afinidad no apreciable por los receptores muscarínicos. La interacción con receptores distintos de los subtipos dopaminérgicos y serotoninérgicos podría explicar algunos de los demás efectos clínicos de aripiprazol. Dosis de aripiprazol comprendidas entre 0,5 mg y 30 mg administradas una vez al día a sujetos sanos durante 2 semanas produjeron una reducción dosis-dependiente de la unión de 11C-raclopride, un ligando de los receptores D2/D3, en el caudado y el putamen, detectada mediante tomografía por emisión de positrones. Eficacia clínica y seguridad Adultos Esquizofrenia En tres ensayos a corto plazo (4 a 6 semanas) controlados con placebo, en los que participaron 1.228 pacientes adultos con esquizofrenia que presentaban síntomas positivos o negativos, aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativamente mayores en los síntomas psicóticos en comparación con placebo. Aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inicial al tratamiento. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantuvieron la respuesta al medicamento a las 52 semanas fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77 % y haloperidol 73 %). La tasa global de finalización fue significativamente superior en los pacientes tratados con aripiprazol (43 %) respecto a haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como variables secundarias, incluidas la PANSS y la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraron una mejoría significativa frente a haloperidol. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo en pacientes adultos estabilizados con esquizofrenia crónica, aripiprazol presentó una reducción significativamente mayor de la tasa de recaída, 34 % en el grupo de aripiprazol y 57 % en el de placebo. Aumento de peso En los ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca un aumento de peso clínicamente relevante. En un estudio multinacional de 26 semanas, doble ciego, controlado con olanzapina, en esquizofrenia, que incluyó a 314 pacientes adultos y cuya variable principal era el aumento de peso, un número significativamente menor de pacientes presentó un aumento de peso de al menos un 7 % respecto al valor basal (es decir, una ganancia de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de ~80,5 kg) con aripiprazol (n = 18, o el 13 % de los pacientes evaluables), en comparación con olanzapina (n = 45, o el 33 % de los pacientes evaluables). Parámetros lipídicos En un análisis agrupado de los parámetros lipídicos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, no se ha demostrado que aripiprazol induzca alteraciones clínicamente relevantes en los niveles de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL). Prolactina Los niveles de prolactina se evaluaron en todos los ensayos con todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o de aumento de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la de placebo (0,2 %). En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 42 días y la mediana de la duración fue de 34 días. La incidencia de hipoprolactinemia o de disminución de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4 %, frente al 0,02 % de los tratados con placebo. En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 30 días y la mediana de la duración fue de 194 días. Episodios maníacos en el trastorno bipolar I En dos ensayos de monoterapia de 3 semanas, dosis flexible, controlados con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a lo largo de 3 semanas. Estos ensayos incluyeron a pacientes con o sin características psicóticas y con o sin curso de ciclación rápida. En un ensayo de monoterapia de 3 semanas, dosis fija, controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, aripiprazol no demostró eficacia superior a placebo. En dos ensayos de monoterapia de 12 semanas controlados con placebo y con comparador activo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al de litio o haloperidol en la semana 12. Aripiprazol mostró asimismo una proporción comparable de pacientes en remisión sintomática de la manía a la del litio o el haloperidol en la semana 12. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas, parcialmente no respondedores a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles séricos terapéuticos, la adición de aripiprazol como tratamiento adyuvante dio lugar a una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos respecto a la monoterapia con litio o valproato. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la aleatorización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención de la recurrencia bipolar, principalmente en la prevención de la recurrencia hacia la manía, pero no demostró superioridad frente a placebo en la prevención de la recurrencia hacia la depresión. En un ensayo de 52 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto actual del trastorno bipolar I que alcanzaron una remisión sostenida (escala Young de manía [YMRS] y MADRS con puntuaciones totales ≤ 12) con aripiprazol (10 mg/día a 30 mg/día) en adyuvancia con litio o valproato durante 12 semanas consecutivas, aripiprazol adyuvante demostró superioridad frente a placebo, con una reducción del riesgo del 46 % (cociente de riesgos de 0,54) en la prevención de la recurrencia bipolar y del 65 % (cociente de riesgos de 0,35) en la prevención de la recurrencia hacia la manía sobre el placebo adyuvante, pero no demostró superioridad frente a placebo en la prevención de la recurrencia hacia la depresión. Aripiprazol adyuvante demostró superioridad frente a placebo en la variable secundaria de las puntuaciones de Gravedad de la Enfermedad (SOI; manía) de la Impresión Clínica Global - versión Bipolar (CGI-BP). En este ensayo, los investigadores asignaron a los pacientes a monoterapia abierta con litio o valproato para determinar la respuesta parcial. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas consecutivas con la combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del estado de ánimo. Los pacientes estabilizados se aleatorizaron posteriormente para continuar con el mismo estabilizador del estado de ánimo junto con aripiprazol o placebo en doble ciego. En la fase aleatorizada se evaluaron cuatro subgrupos de estabilizadores del estado de ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. Las tasas de Kaplan-Meier de recurrencia a cualquier episodio del estado de ánimo en el brazo de tratamiento adyuvante fueron del 16 % con aripiprazol + litio y del 18 % con aripiprazol + valproato, frente al 45 % con placebo + litio y al 19 % con placebo + valproato. Población pediátrica Esquizofrenia en adolescentes En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo, en el que participaron 302 pacientes adolescentes con esquizofrenia (13 a 17 años) que presentaban síntomas positivos o negativos, aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativamente mayores de los síntomas psicóticos en comparación con placebo. En un subanálisis de los pacientes adolescentes de entre 15 y 17 años, que representaron el 74 % de la población total reclutada, se observó mantenimiento del efecto durante el ensayo de extensión abierta de 26 semanas. En un ensayo de 60 a 89 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en sujetos adolescentes (n = 146; 13 a 17 años) con esquizofrenia, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recaída de los síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y placebo (37,50 %). La estimación puntual del cociente de riesgos (HR) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95 %, 0,242 a 0,879) en la población total. En los análisis por subgrupos, la estimación puntual del HR fue de 0,495 para los sujetos de 13 a 14 años, frente a 0,454 para los sujetos de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación del HR para el grupo más joven (13 a 14 años) no fue precisa, lo que reflejaba el menor número de sujetos en ese grupo (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), y el intervalo de confianza para esta estimación (de 0,151 a 1,628) no permitió extraer conclusiones sobre la presencia de un efecto del tratamiento. Por el contrario, el intervalo de confianza del 95 % para el HR en el subgrupo de mayor edad (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) fue de 0,242 a 0,879, por lo que pudo concluirse un efecto del tratamiento en los pacientes de mayor edad. Episodios maníacos en el trastorno bipolar I en niños y adolescentes Aripiprazol se estudió en un ensayo de 30 semanas controlado con placebo, en el que participaron 296 niños y adolescentes (10 a 17 años) que cumplían los criterios DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) de trastorno bipolar I con episodios maníacos o mixtos, con o sin características psicóticas, y presentaban una puntuación YMRS ≥ 20 en el momento basal. Entre los pacientes incluidos en el análisis primario de eficacia, 139 presentaban un diagnóstico actual concomitante de TDAH. Aripiprazol fue superior a placebo en el cambio respecto al valor basal en la semana 4 y en la semana 12 en la puntuación total de Y-MRS. En un análisis post-hoc, la mejoría sobre placebo fue más pronunciada en los pacientes con comorbilidad asociada de TDAH en comparación con el grupo sin TDAH, en el que no hubo diferencia respecto a placebo. No se estableció la prevención de la recurrencia. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento más frecuentes entre los pacientes que recibieron 30 mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso en el intervalo de 30 semanas de tratamiento fue de 2,9 kg, frente a 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo. Irritabilidad asociada al trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) Aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos ensayos de 8 semanas controlados con placebo [uno de dosis flexible (2 mg/día a 15 mg/día) y otro de dosis fija (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un ensayo abierto de 52 semanas. La dosificación en estos ensayos se inició con 2 mg/día, se aumentó a 5 mg/día tras una semana y se incrementó en 5 mg/día semanalmente hasta la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes tenían menos de 13 años. Aripiprazol demostró eficacia estadísticamente superior a placebo en la subescala de Irritabilidad de la Aberrant Behaviour Checklist. Sin embargo, no se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52 semanas. En los ensayos agrupados, la incidencia de niveles séricos bajos de prolactina en mujeres (< 3 ng/mL) y varones (< 2 ng/mL) en pacientes tratados con aripiprazol fue de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg con placebo y de 1,6 kg con aripiprazol. Aripiprazol también se estudió en un ensayo de mantenimiento a largo plazo controlado con placebo. Tras una estabilización de 13 a 26 semanas con aripiprazol (2 mg/día a 15 mg/día), los pacientes con una respuesta estable se mantuvieron con aripiprazol o se cambiaron a placebo durante otras 16 semanas. Las tasas de recaída de Kaplan-Meier en la semana 16 fueron del 35 % con aripiprazol y del 52 % con placebo; el cociente de riesgos para la recaída en 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). El aumento medio de peso durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y se observó un nuevo incremento medio de 2,2 kg con aripiprazol frente a 0,6 kg con placebo en la segunda fase (16 semanas) del ensayo. Los síntomas extrapiramidales se notificaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, correspondiendo el 6,5 % a temblor. Tics asociados al trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) La eficacia de aripiprazol se estudió en sujetos pediátricos con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99; placebo: n = 44) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, con un diseño de grupos de tratamiento de dosis fija basada en el peso, en el rango de 5 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían entre 7 y 17 años y presentaban una puntuación media de 30 en la Puntuación Total de Tics de la Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) en el momento basal. Aripiprazol mostró una mejoría en el cambio del TTS-YGTSS respecto al valor basal hasta la semana 8 de 13,35 en el grupo de dosis baja (5 mg o 10 mg) y de 16,94 en el grupo de dosis alta (10 mg o 20 mg), frente a una mejoría de 7,09 en el grupo de placebo. La eficacia de aripiprazol en sujetos pediátricos con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32; placebo: n = 29) también se evaluó en un rango de dosis flexible de 2 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg, en un estudio de 10 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18 años y presentaban una puntuación media de 29 en la TTS-YGTSS en el momento basal. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 en el cambio del TTS-YGTSS respecto al valor basal hasta la semana 10, frente a una mejoría de 9,62 en el grupo de placebo. En ambos ensayos a corto plazo, no se ha establecido la relevancia clínica de los hallazgos de eficacia, considerando la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con el gran efecto placebo y los efectos poco claros sobre el funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad de aripiprazol en este trastorno fluctuante. La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ABILIFY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).