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ADVERTENCIAS. Riesgos por uso concomitante con opioides. El uso concomitante de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, con opioides puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para pacientes en los que las alternativas terapéuticas sean inadecuadas. Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con los medicamentos en comparación con el uso de opioides en monoterapia. Si se toma la decisión de prescribir alprazolam de forma concomitante con opioides, prescriba las dosis eficaces más bajas y la duración mínima del uso concomitante, y vigile estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En pacientes que ya estén recibiendo un analgésico opioide, prescriba una dosis inicial de alprazolam inferior a la indicada en ausencia de opioide y titule en función de la respuesta clínica. Si se inicia un opioide en un paciente que ya está tomando alprazolam, prescriba una dosis inicial inferior del opioide y titule en función de la respuesta clínica. Informe tanto a los pacientes como a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando el alprazolam se utilice con opioides. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante con el opioide (véase PRECAUCIONES – Interacciones Farmacológicas). Abuso, uso indebido y adicción. El uso de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, expone a los usuarios a los riesgos de abuso, uso indebido y adicción, que pueden conducir a sobredosis o muerte. El abuso y el uso indebido de las benzodiazepinas a menudo (aunque no siempre) implican el uso de dosis superiores a la dosis máxima recomendada y suelen implicar el uso concomitante de otros medicamentos, alcohol y/o sustancias ilícitas, lo que se asocia con una mayor frecuencia de desenlaces adversos graves, incluidas depresión respiratoria, sobredosis o muerte (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS – Abuso). Antes de prescribir alprazolam y a lo largo del tratamiento, evalúe el riesgo de abuso, uso indebido y adicción de cada paciente (p. ej., utilizando una herramienta de cribado estandarizada). El uso del alprazolam, especialmente en pacientes con riesgo elevado, requiere asesoramiento sobre los riesgos y el uso adecuado del alprazolam, junto con la vigilancia de signos y síntomas de abuso, uso indebido y adicción. Prescriba la dosis eficaz más baja; evite o minimice el uso concomitante de depresores del SNC y otras sustancias asociadas con abuso, uso indebido y adicción (p. ej., analgésicos opioides, estimulantes); y asesore a los pacientes sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Si se sospecha un trastorno por uso de sustancias, evalúe al paciente e instaure (o derive para) un tratamiento precoz, según proceda. Reacciones de dependencia y abstinencia. Para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia, utilice una reducción gradual para suspender el alprazolam o reducir la dosis (debe emplearse un plan específico para cada paciente para reducir la dosis) (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Suspensión o Reducción de la Dosis de Alprazolam). Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas de abstinencia tras la suspensión de benzodiazepinas o la reducción rápida de la dosis incluyen aquellos que toman dosis más elevadas y aquellos con mayor duración del tratamiento. Reacciones agudas de abstinencia. El uso continuado de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, puede dar lugar a dependencia física clínicamente significativa. La interrupción brusca o la reducción rápida de la dosis de alprazolam tras un uso continuado, o la administración de flumazenil (un antagonista de las benzodiazepinas), pueden precipitar reacciones agudas de abstinencia, que pueden poner en peligro la vida (p. ej., convulsiones) (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS – Dependencia). Síndrome de abstinencia prolongado. En algunos casos, los consumidores de benzodiazepinas han desarrollado un síndrome de abstinencia prolongado con síntomas que persisten durante semanas e incluso más de 12 meses (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS – Dependencia). Determinados episodios clínicos adversos, algunos potencialmente mortales, son consecuencia directa de la dependencia física al alprazolam. Estos incluyen un espectro de síntomas de abstinencia; el más importante es la convulsión (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS). Incluso tras un uso relativamente a corto plazo a las dosis recomendadas para el tratamiento de la ansiedad transitoria y el trastorno de ansiedad (es decir, 0,75 a 4,0 mg al día), existe cierto riesgo de dependencia. Los datos del sistema de notificación espontánea sugieren que el riesgo de dependencia y su gravedad parecen ser mayores en pacientes tratados con dosis superiores a 4 mg/día y durante períodos prolongados (más de 12 semanas). Sin embargo, en un estudio poscomercialización controlado de interrupción en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no tuvo ningún efecto sobre la capacidad de los pacientes para reducir hasta la dosis cero. Por el contrario, los pacientes tratados con dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día tuvieron más dificultades para reducir hasta la dosis cero que los tratados con menos de 4 mg/día. La importancia de la dosis y los riesgos del alprazolam como tratamiento del trastorno de angustia. Dado que el manejo del trastorno de angustia a menudo requiere el uso de dosis diarias medias de alprazolam superiores a 4 mg, el riesgo de dependencia entre los pacientes con trastorno de angustia puede ser mayor que el de los tratados por ansiedad menos grave. La experiencia en estudios aleatorizados controlados con placebo de interrupción en pacientes con trastorno de angustia mostró una alta tasa de síntomas de rebote y abstinencia en pacientes tratados con alprazolam en comparación con pacientes tratados con placebo. La recaída o reaparición de la enfermedad se definió como el retorno de los síntomas característicos del trastorno de angustia (principalmente las crisis de angustia) a niveles aproximadamente iguales a los observados al inicio antes de iniciar el tratamiento activo. El rebote se refiere al retorno de los síntomas del trastorno de angustia a un nivel sustancialmente mayor en frecuencia o más grave en intensidad que el observado al inicio. Los síntomas de abstinencia se identificaron como aquellos que generalmente no eran característicos del trastorno de angustia y que aparecieron por primera vez con mayor frecuencia durante la interrupción que al inicio. En un ensayo clínico controlado en el que se aleatorizó a 63 pacientes a alprazolam y donde se buscaron específicamente síntomas de abstinencia, se identificaron como síntomas de abstinencia: percepción sensorial intensificada, alteración de la concentración, disosmia, sensorio nublado, parestesias, calambres musculares, espasmos musculares, diarrea, visión borrosa, disminución del apetito y pérdida de peso. Otros síntomas, como ansiedad e insomnio, se observaron con frecuencia durante la interrupción, pero no pudo determinarse si se debían a una reaparición de la enfermedad, rebote o abstinencia. En dos ensayos controlados de 6 a 8 semanas de duración en los que se midió la capacidad de los pacientes para suspender la medicación, el 71 %–93 % de los pacientes tratados con alprazolam suspendieron completamente el tratamiento, en comparación con el 89 %–96 % de los tratados con placebo. En un estudio poscomercialización controlado de interrupción en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no tuvo ningún efecto sobre la capacidad de los pacientes para reducir hasta la dosis cero. Se observaron convulsiones atribuibles al alprazolam tras la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis en 8 de 1980 pacientes con trastorno de angustia o en pacientes que participaron en ensayos clínicos en los que se permitieron dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día durante más de 3 meses. Cinco de estos casos ocurrieron claramente durante una reducción brusca de la dosis o la suspensión a partir de dosis diarias de 2 a 10 mg. Tres casos ocurrieron en situaciones en las que no existía una relación clara con la reducción brusca de la dosis o la suspensión. En un caso, la convulsión se produjo tras la suspensión de una dosis única de 1 mg, después de reducir a un ritmo de 1 mg cada 3 días desde 6 mg diarios. En otros dos casos, la relación con la pauta de reducción es indeterminada; en ambos casos los pacientes habían recibido dosis de 3 mg diarios antes de la convulsión. La duración del uso en los 8 casos anteriores osciló entre 4 y 22 semanas. Ha habido notificaciones voluntarias ocasionales de pacientes que desarrollaron convulsiones aparentemente mientras reducían gradualmente el alprazolam. El riesgo de convulsión parece ser mayor entre las 24 y 72 horas posteriores a la suspensión (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Suspensión o Reducción de la Dosis de Alprazolam). Estado epiléptico y su tratamiento. El sistema de notificación voluntaria de eventos médicos muestra que se han notificado convulsiones por abstinencia asociadas a la suspensión del alprazolam. En la mayoría de los casos, solo se notificó una única convulsión; sin embargo, también se notificaron convulsiones múltiples y estado epiléptico. Síntomas interdosis. Se han notificado ansiedad matutina precoz y aparición de síntomas de ansiedad entre las dosis de alprazolam en pacientes con trastorno de angustia que tomaban las dosis de mantenimiento prescritas de alprazolam. Estos síntomas pueden reflejar el desarrollo de tolerancia o un intervalo entre dosis más prolongado que la duración de la acción clínica de la dosis administrada. En cualquier caso, se presume que la dosis prescrita no es suficiente para mantener niveles plasmáticos por encima de los necesarios para prevenir la recaída, el rebote o los síntomas de abstinencia durante todo el intervalo interdosis. En estas situaciones, se recomienda administrar la misma dosis diaria total dividida en administraciones más frecuentes (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Depresión del SNC y deterioro del rendimiento. Debido a sus efectos depresores del SNC, los pacientes que reciban alprazolam deben ser advertidos de que no realicen actividades peligrosas o que requieran un estado de alerta mental completo, tales como el manejo de maquinaria o la conducción de vehículos a motor. Por la misma razón, los pacientes deben ser advertidos sobre la ingestión simultánea de alcohol y otros depresores del SNC durante el tratamiento con alprazolam. Riesgo de daño fetal. Las benzodiazepinas pueden potencialmente causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Si se utiliza alprazolam durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, debe informársele del posible riesgo para el feto. Debido a la experiencia con otros miembros de la clase de las benzodiazepinas, se asume que el alprazolam puede causar un mayor riesgo de anomalías congénitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre. Dado que el uso de estos fármacos rara vez es urgente, su uso durante el primer trimestre debe evitarse casi siempre. Debe considerarse la posibilidad de que una mujer en edad fértil pueda estar embarazada en el momento de iniciar el tratamiento. Debe aconsejarse a las pacientes que, si quedan embarazadas durante el tratamiento o tienen intención de quedarse embarazadas, lo comuniquen a su médico para valorar la conveniencia de suspender el medicamento. Interacción del alprazolam con fármacos que inhiben el metabolismo a través del citocromo P450 3A. El paso inicial en el metabolismo del alprazolam es una hidroxilación catalizada por el citocromo P450 3A (CYP3A). Los fármacos que inhiben esta vía metabólica pueden tener un efecto profundo sobre el aclaramiento del alprazolam. Por consiguiente, debe evitarse el alprazolam en pacientes que reciban inhibidores muy potentes del CYP3A. Con fármacos que inhiben el CYP3A en menor grado pero aún de forma significativa, el alprazolam debe utilizarse solo con precaución y valorando la reducción de dosis adecuada. Para algunos fármacos, la interacción con el alprazolam se ha cuantificado mediante datos clínicos; para otros, las interacciones se predicen a partir de datos in vitro y/o de la experiencia con fármacos similares de la misma clase farmacológica. Los siguientes son ejemplos de fármacos conocidos por inhibir el metabolismo del alprazolam y/o de benzodiazepinas relacionadas, presumiblemente mediante inhibición del CYP3A. Inhibidores potentes del CYP3A. Antifúngicos azólicos. El ketoconazol y el itraconazol son inhibidores potentes del CYP3A y se ha demostrado in vivo que aumentan las concentraciones plasmáticas de alprazolam 3,98 y 2,70 veces, respectivamente. No se recomienda la administración conjunta de alprazolam con estos agentes. Otros antifúngicos de tipo azólico también deben considerarse inhibidores potentes del CYP3A y no se recomienda la administración conjunta de alprazolam con ellos (véase CONTRAINDICACIONES). Fármacos demostrados como inhibidores del CYP3A sobre la base de estudios clínicos con alprazolam (se recomienda precaución y valorar la reducción adecuada de la dosis de alprazolam durante la administración conjunta con los siguientes fármacos). Nefazodona. La administración conjunta de nefazodona duplicó la concentración de alprazolam. Fluvoxamina. La administración conjunta de fluvoxamina aproximadamente duplicó la concentración plasmática máxima de alprazolam, disminuyó el aclaramiento en un 49 %, aumentó la semivida en un 71 % y disminuyó el rendimiento psicomotor medido. Cimetidina. La administración conjunta de cimetidina aumentó la concentración plasmática máxima de alprazolam en un 86 %, disminuyó el aclaramiento en un 42 % y aumentó la semivida en un 16 %. Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam. Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam mediante inhibición del CYP3A se exponen en el apartado de PRECAUCIONES (véase PRECAUCIONES – Interacciones Farmacológicas).