Guide des médicaments

MISES EN GARDE. Risques liés à l'usage concomitant d'opioïdes. L'utilisation concomitante de benzodiazépines, dont l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont insuffisantes. Des études observationnelles ont démontré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse comparativement à l'utilisation des opioïdes seuls. Si la décision est prise de prescrire l'alprazolam de manière concomitante avec des opioïdes, prescrire les posologies efficaces les plus faibles et la durée minimale d'utilisation concomitante, et surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients déjà sous analgésique opioïde, prescrire une dose initiale d'alprazolam plus faible que celle indiquée en l'absence d'opioïde et adapter la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un opioïde est introduit chez un patient déjà sous alprazolam, prescrire une dose initiale plus faible d'opioïde et titrer en fonction de la réponse clinique. Informer les patients et les aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque l'alprazolam est utilisé avec des opioïdes. Conseiller aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les effets de l'utilisation concomitante avec l'opioïde n'ont pas été déterminés (voir PRÉCAUTIONS — Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et addiction. L'utilisation des benzodiazépines, dont l'alprazolam, expose les utilisateurs aux risques d'abus, de mésusage et d'addiction, pouvant conduire à un surdosage ou au décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) l'utilisation de doses supérieures à la posologie maximale recommandée et comportent fréquemment l'utilisation concomitante d'autres médicaments, d'alcool et/ou de substances illicites, ce qui est associé à une fréquence accrue d'événements indésirables graves, notamment dépression respiratoire, surdosage ou décès (voir PHARMACODÉPENDANCE ET TOXICOMANIE — Abus). Avant de prescrire l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluer le risque d'abus, de mésusage et d'addiction de chaque patient (par exemple, à l'aide d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, en particulier chez les patients à risque élevé, nécessite un conseil sur les risques et le bon usage de l'alprazolam, ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et d'addiction. Prescrire la posologie efficace la plus faible ; éviter ou limiter l'utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'autres substances associées à un abus, mésusage et addiction (par exemple, analgésiques opioïdes, stimulants) ; et conseiller les patients sur l'élimination correcte du médicament non utilisé. Si un trouble lié à l'utilisation de substances est suspecté, évaluer le patient et instaurer (ou l'orienter vers) un traitement précoce, le cas échéant. Dépendance et réactions de sevrage. Afin de réduire le risque de réactions de sevrage, recourir à une décroissance progressive pour interrompre l'alprazolam ou en réduire la posologie (un schéma de décroissance individualisé doit être utilisé) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION — Arrêt ou diminution de la posologie de l'alprazolam). Les patients présentant un risque accru de réactions indésirables de sevrage après l'arrêt d'une benzodiazépine ou la réduction rapide de la posologie sont ceux recevant des posologies plus élevées et ceux ayant des durées d'utilisation plus longues. Réactions aiguës de sevrage. L'utilisation continue de benzodiazépines, dont l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. L'arrêt brutal ou la réduction rapide de la posologie d'alprazolam après une utilisation prolongée, ou l'administration de flumazénil (un antagoniste des benzodiazépines), peuvent précipiter des réactions aiguës de sevrage pouvant engager le pronostic vital (par exemple, convulsions) (voir PHARMACODÉPENDANCE ET TOXICOMANIE — Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé. Dans certains cas, les utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé, avec des symptômes de sevrage durant de plusieurs semaines à plus de 12 mois (voir PHARMACODÉPENDANCE ET TOXICOMANIE — Dépendance). Certains événements cliniques indésirables, parfois engageant le pronostic vital, sont une conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Ceux-ci comprennent un éventail de symptômes de sevrage, dont le plus important est la crise convulsive (voir PHARMACODÉPENDANCE ET TOXICOMANIE). Même après une utilisation relativement à court terme aux doses recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et du trouble anxieux (c'est-à-dire 0,75 à 4,0 mg par jour), il existe un certain risque de dépendance. Les données de notification spontanée suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité semblent plus élevés chez les patients traités par des doses supérieures à 4 mg/jour et sur de longues périodes (plus de 12 semaines). Toutefois, dans une étude post-commercialisation contrôlée portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois comparée à 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à réduire la dose jusqu'à zéro. En revanche, les patients traités par des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour ont eu plus de difficultés à diminuer la dose jusqu'à zéro que ceux traités par moins de 4 mg/jour. Importance de la dose et risques de l'alprazolam dans le traitement du trouble panique. La prise en charge du trouble panique nécessitant souvent l'utilisation de doses moyennes quotidiennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être plus élevé que chez ceux traités pour une anxiété moins sévère. L'expérience issue d'études randomisées contrôlées contre placebo sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique a montré un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam, comparativement aux patients traités par placebo. La rechute ou le retour de la maladie a été défini comme un retour des symptômes caractéristiques du trouble panique (principalement les attaques de panique) à des niveaux à peu près équivalents à ceux observés à l'inclusion avant l'instauration du traitement actif. Le rebond désigne un retour des symptômes du trouble panique à un niveau sensiblement plus élevé en fréquence, ou plus sévère en intensité, qu'à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été identifiés comme ceux n'étant généralement pas caractéristiques du trouble panique et survenant pour la première fois plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé au cours duquel 63 patients ont été randomisés sous alprazolam et où les symptômes de sevrage étaient spécifiquement recherchés, les symptômes suivants ont été identifiés comme symptômes de sevrage : perception sensorielle accrue, altération de la concentration, dysosmie, obnubilation, paresthésies, crampes musculaires, secousses musculaires, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, mais il n'a pas été possible de déterminer s'ils étaient dus à un retour de la maladie, à un rebond ou à un sevrage. Dans deux essais contrôlés de 6 à 8 semaines au cours desquels la capacité des patients à interrompre le traitement a été évaluée, 71 % à 93 % des patients traités par alprazolam ont pu interrompre complètement le traitement, contre 89 % à 96 % des patients traités par placebo. Dans une étude post-commercialisation contrôlée portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois comparée à 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à réduire la dose jusqu'à zéro. Des convulsions imputables à l'alprazolam ont été observées après l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose chez 8 patients sur 1980 atteints de trouble panique, ou chez des patients participant à des essais cliniques au cours desquels des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont clairement survenus lors d'une réduction brutale de la dose ou de l'arrêt à partir de doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations où il n'y avait pas de lien clair avec une réduction brutale ou un arrêt de la dose. Dans un cas, une convulsion est survenue après l'arrêt à partir d'une dose unique de 1 mg, après une décroissance de 1 mg tous les 3 jours à partir de 6 mg par jour. Dans deux autres cas, le lien avec la décroissance est indéterminé ; dans ces deux cas, les patients recevaient 3 mg par jour avant la survenue de la convulsion. La durée d'utilisation dans les 8 cas ci-dessus allait de 4 à 22 semaines. Des cas occasionnels de patients ayant développé des convulsions au cours d'une décroissance apparemment progressive de l'alprazolam ont été rapportés de manière spontanée. Le risque de convulsions semble être maximal 24 à 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION — Arrêt ou diminution de la posologie de l'alprazolam). État de mal épileptique et son traitement. Le système de notification spontanée des événements médicaux indique que des convulsions de sevrage ont été rapportées en association avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, une seule convulsion a été rapportée ; toutefois, des convulsions multiples et un état de mal épileptique ont également été signalés. Symptômes interdoses. Une anxiété matinale précoce et l'émergence de symptômes anxieux entre les doses d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant des doses d'entretien prescrites. Ces symptômes peuvent refléter le développement d'une tolérance ou un intervalle entre les doses plus long que la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, il est présumé que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir des taux plasmatiques supérieurs à ceux nécessaires pour prévenir une rechute, un rebond ou des symptômes de sevrage tout au long de l'intervalle interdoses. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose quotidienne totale fractionnée en prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances. En raison de ses effets dépresseurs sur le SNC, les patients recevant de l'alprazolam doivent être avertis de ne pas exercer de professions à risque ni d'activités nécessitant une vigilance mentale complète, telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur. Pour la même raison, les patients doivent être avertis de l'ingestion simultanée d'alcool et d'autres dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque pour le fœtus. Les benzodiazépines peuvent potentiellement entraîner un risque pour le fœtus lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. En raison de l'expérience acquise avec d'autres membres de la classe des benzodiazépines, l'alprazolam est présumé pouvoir entraîner un risque accru d'anomalies congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. L'utilisation de ces médicaments relevant rarement de l'urgence, leur utilisation au cours du premier trimestre doit presque toujours être évitée. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être envisagée. Les patientes doivent être informées que, si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou envisagent une grossesse, elles doivent en discuter avec leur médecin afin d'évaluer l'opportunité d'arrêter le médicament. Interaction de l'alprazolam avec les médicaments inhibiteurs du métabolisme par le cytochrome P450 3A. L'étape initiale du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent avoir un effet profond sur la clairance de l'alprazolam. Par conséquent, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec les médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre mais encore significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec prudence et en envisageant une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, une interaction avec l'alprazolam a été quantifiée par des données cliniques ; pour d'autres, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Voici quelques exemples de médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou des benzodiazépines apparentées, vraisemblablement par inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A. Antifongiques azolés. Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et ont été montrés in vivo augmenter les concentrations plasmatiques d'alprazolam respectivement de 3,98 fois et de 2,70 fois. La coadministration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A et la coadministration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques portant sur l'alprazolam (prudence et réduction appropriée de la dose d'alprazolam recommandées lors de la coadministration avec les médicaments suivants). Néfazodone. La coadministration de néfazodone a entraîné un doublement de la concentration d'alprazolam. Fluvoxamine. La coadministration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 % et diminué les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine. La coadministration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 % et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments pouvant affecter le métabolisme de l'alprazolam. D'autres médicaments pouvant affecter le métabolisme de l'alprazolam par inhibition du CYP3A sont discutés dans la section PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS — Interactions médicamenteuses).