Afqlir

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos / Agentes antineovascularización Código ATC: S01LA05 Aflibercept es una proteína de fusión recombinante constituida por porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionadas a la porción Fc de la IgG1 humana. Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Aflibercept actúa como un receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales y, por consiguiente, puede inhibir la unión y la activación de estos receptores afines del VEGF. Afqlir es un medicamento biosimilar. Mecanismo de acción El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina quinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une únicamente al VEGFR-1, que también está presente en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede producir neovascularización patológica y permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar sinérgicamente con el VEGF-A en estos procesos y, asimismo, se sabe que favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular. Efectos farmacodinámicos DMAE húmeda La DMAE húmeda se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) patológica. La extravasación de sangre y líquido desde la NVC puede causar engrosamiento o edema retiniano o hemorragia sub-/intrarretiniana, con la consiguiente pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept (una inyección al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada 2 meses), el grosor retiniano central [GRC] disminuyó poco después del inicio del tratamiento y el tamaño medio de la lesión de NVC se redujo, de manera coherente con los resultados observados con ranibizumab 0,5 mg administrado mensualmente. En el estudio VIEW1, se observaron disminuciones medias del GRC en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (‑130 y ‑129 micras en la semana 52 en los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y de ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). Asimismo, en la semana 52 del estudio VIEW2 se registraron disminuciones medias del GRC en la OCT (‑149 y ‑139 micras en los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y de ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). La reducción del tamaño de la NVC y del GRC se mantuvo, en general, durante el segundo año de los estudios. El estudio ALTAIR se realizó en pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente, mostrando resultados similares a los de los estudios VIEW, mediante 3 inyecciones mensuales iniciales de aflibercept 2 mg, seguidas de una inyección 2 meses después y, posteriormente, un régimen de tratar y extender con intervalos variables (ajustes de 2 o 4 semanas) hasta un máximo de 16 semanas, según criterios preestablecidos. En la semana 52, se observaron disminuciones medias del grosor retiniano central (GRC) en la OCT de ‑134,4 y ‑126,1 micras para los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente. La proporción de pacientes sin líquido en la OCT en la semana 52 fue del 68,3% y 69,1% en los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente. La reducción del GRC se mantuvo, en general, en ambos brazos durante el segundo año del estudio ALTAIR. El estudio ARIES se diseñó para explorar la no inferioridad de un régimen posológico de tratar y extender con aflibercept 2 mg iniciado inmediatamente después de 3 inyecciones mensuales iniciales y una inyección adicional 2 meses después, frente a un régimen de tratar y extender iniciado tras un año de tratamiento. En los pacientes que requirieron una posología más frecuente que Q8 al menos una vez durante el estudio, el GRC se mantuvo más elevado, pero la disminución media del GRC desde la situación basal hasta la semana 104 fue de ‑160,4 micras, similar a la de los pacientes tratados a intervalos Q8 o menos frecuentes. Edema macular secundario a OVCR y OVRR En la OVCR y la OVRR se produce isquemia retiniana, que induce la liberación de VEGF, lo que a su vez desestabiliza las uniones estrechas y favorece la proliferación de células endoteliales. La sobrerregulación del VEGF se asocia con la rotura de la barrera hematorretiniana, aumento de la permeabilidad vascular, edema retiniano y complicaciones por neovascularización. En los pacientes tratados con 6 inyecciones mensuales consecutivas de aflibercept 2 mg, se observó una respuesta morfológica constante, rápida y consistente (medida mediante mejorías del GRC medio). En la semana 24, la reducción del GRC fue estadísticamente superior frente al control en los tres estudios (COPERNICUS en OVCR: ‑457 frente a ‑145 micras; GALILEO en OVCR: ‑449 frente a ‑169 micras; VIBRANT en OVRR: ‑280 frente a ‑128 micras). Esta disminución del GRC desde la situación basal se mantuvo hasta el final de cada estudio: semana 100 en COPERNICUS, semana 76 en GALILEO y semana 52 en VIBRANT. Edema macular diabético El edema macular diabético es una consecuencia de la retinopatía diabética y se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y daño en los capilares retinianos que puede provocar pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept, la mayoría clasificados con diabetes de tipo II, se observó una respuesta morfológica rápida y consistente (GRC, nivel DRSS). En los estudios VIVID-DME y VISTA-DME se observó una disminución media estadísticamente superior del GRC desde la situación basal hasta la semana 52 en los pacientes tratados con aflibercept frente al control con láser: ‑192,4 y ‑183,1 micras para los grupos 2Q8 de aflibercept y ‑66,2 y ‑73,3 micras para los grupos de control, respectivamente. En la semana 100 la disminución se mantuvo, con ‑195,8 y ‑191,1 micras para los grupos 2Q8 de aflibercept y ‑85,7 y ‑83,9 micras para los grupos de control, en los estudios VIVID-DME y VISTA-DME, respectivamente. Se evaluó de forma preespecificada una mejoría ≥2 niveles en la DRSS en los estudios VIVID-DME y VISTA-DME. La puntuación de la DRSS pudo graduarse en el 73,7% de los pacientes de VIVID-DME y en el 98,3% de los pacientes de VISTA-DME. En la semana 52, el 27,7% y el 29,1% de los grupos 2Q8 de aflibercept, y el 7,5% y el 14,3% de los grupos de control, presentaron una mejoría ≥2 niveles en la DRSS. En la semana 100, los porcentajes respectivos fueron del 32,6% y 37,1% en los grupos 2Q8 de aflibercept y del 8,2% y 15,6% en los grupos de control. El estudio VIOLET comparó tres regímenes posológicos distintos de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos, en el que se iniciaron 5 dosis mensuales consecutivas seguidas de una dosis cada 2 meses. En las semanas 52 y 100 del estudio, es decir, el segundo y tercer año de tratamiento, los cambios medios en el GRC fueron clínicamente similares para tratar y extender (2T&E), pro re nata (2PRN) y 2Q8, respectivamente: ‑2,1, 2,2 y ‑18,8 micras en la semana 52, y 2,3, ‑13,9 y ‑15,5 micras en la semana 100. Neovascularización coroidea miópica La neovascularización coroidea miópica (NVC miópica) es una causa frecuente de pérdida de visión en adultos con miopía patológica. Se desarrolla como mecanismo de cicatrización consecutivo a la rotura de la membrana de Bruch y constituye el episodio que mayor amenaza supone para la visión en la miopía patológica. En los pacientes tratados con aflibercept en el estudio MYRROR (una inyección al inicio del tratamiento, con inyecciones adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad), el GRC disminuyó poco después del inicio del tratamiento a favor de aflibercept en la semana 24 (‑79 micras y ‑4 micras para el grupo de tratamiento con aflibercept 2 mg y el grupo de control, respectivamente), efecto que se mantuvo hasta la semana 48. Asimismo, el tamaño medio de la lesión de NVC disminuyó. Eficacia clínica y seguridad DMAE húmeda La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y con control activo en pacientes con DMAE húmeda (VIEW1 y VIEW2), con un total de 2.412 pacientes tratados y evaluables para la eficacia (1.817 con aflibercept). La edad de los pacientes osciló entre 49 y 99 años, con una media de 76 años. En estos estudios clínicos, aproximadamente el 89% (1.616/1.817) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 63% (1.139/1.817) tenían 75 años o más. En cada estudio, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1:1:1 a 1 de 4 regímenes posológicos: 1) aflibercept administrado 2 mg cada 8 semanas tras 3 dosis mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept administrado 2 mg cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept administrado 0,5 mg cada 4 semanas (aflibercept 0,5Q4); y 4) ranibizumab administrado 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4). En el segundo año de los estudios, los pacientes continuaron recibiendo la dosis asignada inicialmente, pero con un esquema posológico modificado guiado por la evaluación de los resultados visuales y anatómicos, con un intervalo posológico máximo definido por protocolo de 12 semanas. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes del conjunto por protocolo que mantuvieron la visión, es decir, perdieron menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 respecto al inicio. En el estudio VIEW1, en la semana 52, el 95,1% de los pacientes del grupo aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión frente al 94,4% del grupo ranibizumab 0,5Q4. En el estudio VIEW2, en la semana 52, el 95,6% del grupo aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión frente al 94,4% del grupo ranibizumab 0,5Q4. En ambos estudios, aflibercept demostró ser no inferior y clínicamente equivalente al grupo ranibizumab 0,5Q4. Los resultados detallados del análisis combinado de ambos estudios se muestran en la Tabla 2 y la Figura 1 a continuación. Tabla 2: Resultados de eficacia en la semana 52 (análisis principal) y en la semana 96; datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2. En el análisis combinado de datos de VIEW1 y VIEW2, aflibercept demostró cambios clínicamente significativos desde la situación basal en la variable secundaria de eficacia preespecificada Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25), sin diferencias clínicamente significativas frente a ranibizumab. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, que correspondieron a una ganancia de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (BCVA). En el segundo año de los estudios, la eficacia se mantuvo, en general, hasta la última evaluación en la semana 96, y entre el 2 y el 4% de los pacientes requirieron todas las inyecciones de forma mensual, y un tercio de los pacientes requirió al menos una inyección con un intervalo de tratamiento de un solo mes. Las disminuciones del área media de la NVC fueron evidentes en todos los grupos de dosis en ambos estudios. Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual basal, tipo de lesión, tamaño de la lesión) en cada estudio y en el análisis combinado fueron concordantes con los resultados de la población global. ALTAIR fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto, de 96 semanas, en 247 pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de aflibercept en dos intervalos de ajuste diferentes (2 semanas y 4 semanas) de un régimen de tratar y extender. Todos los pacientes recibieron dosis mensuales de aflibercept 2 mg durante 3 meses, seguidas de una inyección tras un nuevo intervalo de 2 meses. En la semana 16, los pacientes se aleatorizaron 1:1 a dos grupos de tratamiento: 1) tratar y extender con aflibercept con ajustes de 2 semanas y 2) tratar y extender con aflibercept con ajustes de 4 semanas. La extensión o el acortamiento del intervalo se decidió en función de criterios visuales o anatómicos definidos por protocolo, con un intervalo máximo de 16 semanas en ambos grupos. La variable principal de eficacia fue el cambio medio en la BCVA desde la situación basal hasta la semana 52. Las variables secundarias fueron la proporción de pacientes que no perdieron ≥15 letras y la proporción que ganaron al menos 15 letras de BCVA desde la situación basal hasta la semana 52. En la semana 52, los pacientes del brazo de tratar y extender con ajustes de 2 semanas ganaron una media de 9,0 letras desde la situación basal, frente a 8,4 letras en el grupo de ajuste de 4 semanas [diferencia LS media en letras (IC del 95%): ‑0,4 (‑3,8; 3,0), ANCOVA]. La proporción de pacientes que no perdieron ≥15 letras fue similar en ambos brazos (96,7% en el grupo de 2 semanas y 95,9% en el de 4 semanas). La proporción que ganaron ≥15 letras en la semana 52 fue del 32,5% en el grupo de 2 semanas y del 30,9% en el grupo de 4 semanas. La proporción de pacientes que extendieron el intervalo a 12 semanas o más fue del 42,3% en el grupo de 2 semanas y del 49,6% en el de 4 semanas. Además, en el grupo de 4 semanas, el 40,7% de los pacientes se extendieron a intervalos de 16 semanas. En la última visita hasta la semana 52, el 56,8% y el 57,8% de los pacientes de los grupos de 2 y 4 semanas, respectivamente, tenían programada su próxima inyección a un intervalo de 12 semanas o más. En el segundo año del estudio, la eficacia se mantuvo, en general, hasta la última evaluación en la semana 96, con una ganancia media desde la situación basal de 7,6 letras en el grupo de ajuste de 2 semanas y de 6,1 letras en el de 4 semanas. La proporción de pacientes que extendieron el intervalo a 12 semanas o más fue del 56,9% en el grupo de 2 semanas y del 60,2% en el de 4 semanas. En la última visita previa a la semana 96, el 64,9% y el 61,2% de los pacientes de los grupos de 2 y 4 semanas, respectivamente, tenían programada su próxima inyección a un intervalo de 12 semanas o más. Durante el segundo año, los pacientes de los grupos de 2 y 4 semanas recibieron una media de 3,6 y 3,7 inyecciones, respectivamente. A lo largo del periodo de tratamiento de 2 años, los pacientes recibieron una media de 10,4 inyecciones. Los perfiles de seguridad ocular y sistémica fueron similares a los observados en los estudios pivotales VIEW1 y VIEW2. ARIES fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado con principio activo, de 104 semanas, en 269 pacientes con DMAE húmeda no tratada previamente, diseñado para evaluar la no inferioridad en términos de eficacia, así como la seguridad, de un régimen de tratar y extender iniciado tras 3 dosis mensuales consecutivas seguidas de extensión a un intervalo bimensual, frente a un régimen de tratar y extender iniciado tras el primer año de tratamiento. El estudio ARIES también exploró el porcentaje de pacientes que requirieron un tratamiento más frecuente que cada 8 semanas según la decisión del investigador. De los 269 pacientes, 62 recibieron una posología más frecuente al menos una vez durante el estudio. Estos pacientes continuaron en el estudio y recibieron tratamiento según el mejor criterio clínico del investigador, pero no con una frecuencia mayor que cada 4 semanas, y sus intervalos posológicos podían extenderse de nuevo posteriormente. El intervalo medio de tratamiento tras la decisión de tratar con mayor frecuencia fue de 6,1 semanas. La BCVA en la semana 104 fue inferior en los pacientes que requirieron tratamiento más intensivo al menos una vez durante el estudio respecto a los que no lo requirieron, y el cambio medio en la BCVA desde la situación basal hasta el final del estudio fue de +2,3 ± 15,6 letras. Entre los pacientes tratados con mayor frecuencia, el 85,5% mantuvieron la visión, es decir, perdieron menos de 15 letras, y el 19,4% ganaron 15 letras o más. El perfil de seguridad de los pacientes tratados con mayor frecuencia que cada 8 semanas fue comparable a los datos de seguridad de VIEW1 y VIEW2. Edema macular secundario a OVCR La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con simulación en pacientes con edema macular secundario a OVCR (COPERNICUS y GALILEO), con un total de 358 pacientes tratados y evaluables para la eficacia (217 con aflibercept). La edad osciló entre 22 y 89 años, con una media de 64 años. En los estudios de OVCR, aproximadamente el 52% (112/217) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 18% (38/217) tenían 75 años o más. En ambos estudios, los pacientes se aleatorizaron en una proporción 3:2 a aflibercept 2 mg cada 4 semanas (2Q4) o al grupo de control con inyecciones simuladas cada 4 semanas, con un total de 6 inyecciones. Tras 6 inyecciones mensuales consecutivas, los pacientes recibieron tratamiento solo si cumplían los criterios preestablecidos de retratamiento, excepto los pacientes del grupo de control del estudio GALILEO, que continuaron recibiendo simulación (control a control) hasta la semana 52. A partir de ese momento, todos los pacientes fueron tratados si cumplían los criterios preestablecidos. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de BCVA en la semana 24 frente a la situación basal. Una variable secundaria fue el cambio en la agudeza visual en la semana 24 frente a la situación basal. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept en ambos estudios. La mejoría máxima de la agudeza visual se alcanzó en el mes 3, con posterior estabilización de la agudeza visual y del GRC hasta el mes 6. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52. En GALILEO, el 86,4% (n=89) del grupo aflibercept y el 79,4% (n=54) del grupo simulación presentaban OVCR perfundida al inicio. En la semana 24, estos porcentajes fueron del 91,8% (n=89) en el grupo aflibercept y del 85,5% (n=47) en el grupo simulación. Estos porcentajes se mantuvieron en la semana 76, con el 84,3% (n=75) en el grupo aflibercept y el 84,0% (n=42) en el grupo simulación. En COPERNICUS, el 67,5% (n=77) del grupo aflibercept y el 68,5% (n=50) del grupo simulación presentaban OVCR perfundida al inicio. En la semana 24, los porcentajes fueron del 87,4% (n=90) en el grupo aflibercept y del 58,6% (n=34) en el grupo simulación. Estos porcentajes se mantuvieron en la semana 100, con el 76,8% (n=76) en el grupo aflibercept y el 78% (n=39) en el grupo simulación. Los pacientes del grupo simulación pudieron recibir aflibercept desde la semana 24. El efecto beneficioso de aflibercept sobre la función visual fue similar en los subgrupos basales de pacientes con OVCR perfundida y no perfundida. Los efectos del tratamiento en otros subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual basal, duración de la OVCR) en cada estudio fueron, en general, concordantes con los resultados de la población global. En el análisis combinado de datos de GALILEO y COPERNICUS, aflibercept demostró cambios clínicamente significativos desde la situación basal en la variable secundaria preespecificada NEI VFQ-25. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, que correspondieron a una ganancia de 15 letras en la BCVA. Edema macular secundario a OVRR La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y con control activo en pacientes con edema macular secundario a OVRR (VIBRANT), que incluía la oclusión hemirretiniana. Se trataron y evaluaron para la eficacia un total de 181 pacientes (91 con aflibercept). La edad osciló entre 42 y 94 años, con una media de 65 años. En el estudio de OVRR, aproximadamente el 58% (53/91) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 23% (21/91) tenían 75 años o más. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 a aflibercept 2 mg cada 8 semanas tras 6 inyecciones mensuales iniciales o a fotocoagulación con láser administrada al inicio (grupo control con láser). Los pacientes del grupo control con láser podían recibir fotocoagulación con láser adicional (denominada "tratamiento de rescate con láser") a partir de la semana 12 con un intervalo mínimo de 12 semanas. Según criterios preestablecidos, los pacientes del grupo láser podían recibir tratamiento de rescate con aflibercept 2 mg desde la semana 24, administrado cada 4 semanas durante 3 meses seguido de cada 8 semanas. En el estudio VIBRANT, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de BCVA en la semana 24 frente a la situación basal, y el grupo aflibercept fue superior al control con láser. Una variable secundaria fue el cambio en la agudeza visual en la semana 24 frente a la situación basal, que fue estadísticamente significativo a favor de aflibercept. La mejoría visual fue rápida y alcanzó su máximo a los 3 meses, manteniéndose hasta el mes 12. En el grupo láser, 67 pacientes recibieron tratamiento de rescate con aflibercept a partir de la semana 24 (grupo Control Activo/aflibercept 2 mg), lo que resultó en una mejoría de la agudeza visual de aproximadamente 5 letras de la semana 24 a la 52. Al inicio, la proporción de pacientes con perfusión en los grupos de aflibercept y láser fue del 60% y 68%, respectivamente. En la semana 24, fue del 80% y 67%, respectivamente. En el grupo aflibercept, la proporción de pacientes con perfusión se mantuvo hasta la semana 52. En el grupo láser, en el que los pacientes podían recibir tratamiento de rescate con aflibercept desde la semana 24, la proporción de pacientes con perfusión aumentó al 78% en la semana 52. Edema macular diabético La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y con control activo en pacientes con EMD (VIVID-DME y VISTA-DME). Se trataron y evaluaron para la eficacia un total de 862 pacientes, 576 con aflibercept. La edad osciló entre 23 y 87 años, con una media de 63 años. En los estudios de EMD, aproximadamente el 47% (268/576) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 9% (52/576) tenían 75 años o más. La mayoría de los pacientes en ambos estudios tenían diabetes de tipo II. En ambos estudios, los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 regímenes posológicos: 1) aflibercept administrado 2 mg cada 8 semanas tras 5 inyecciones mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept administrado 2 mg cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); y 3) fotocoagulación macular con láser (control activo). A partir de la semana 24, los pacientes que alcanzaran un umbral preestablecido de pérdida de visión pudieron recibir tratamiento adicional: los pacientes de los grupos aflibercept pudieron recibir láser y los pacientes del grupo control pudieron recibir aflibercept. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio medio desde la situación basal en la BCVA en la semana 52, y los grupos aflibercept 2Q8 y aflibercept 2Q4 demostraron significación estadística y superioridad frente al grupo control. Este beneficio se mantuvo hasta la semana 100. Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, terapia previa anti-VEGF) en cada estudio y en el análisis combinado fueron, en general, concordantes con los resultados de la población global. En los estudios VIVID-DME y VISTA-DME, 36 (9%) y 197 (43%) pacientes habían recibido previamente terapia anti-VEGF, respectivamente, con un periodo de lavado de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento en el subgrupo de pacientes previamente tratados con un inhibidor del VEGF fueron similares a los observados en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del VEGF. Los pacientes con afectación bilateral pudieron recibir tratamiento anti-VEGF en el ojo contralateral si el médico lo consideraba necesario. En el estudio VISTA-DME, 217 (70,7%) pacientes con aflibercept recibieron inyecciones bilaterales de aflibercept hasta la semana 100; en el estudio VIVID-DME, 97 (35,8%) pacientes con aflibercept recibieron un tratamiento anti-VEGF distinto en el ojo contralateral. Un ensayo comparativo independiente (DRCR.net Protocolo T) utilizó un régimen posológico flexible basado en estrictos criterios de retratamiento por OCT y visión. En el grupo de tratamiento con aflibercept (n=224) en la semana 52, este régimen dio lugar a que los pacientes recibieran una media de 9,2 inyecciones, similar al número de dosis administradas en el grupo aflibercept 2Q8 en VIVID-DME y VISTA-DME, mientras que la eficacia global del grupo aflibercept en el Protocolo T fue comparable a la del grupo aflibercept 2Q8 en VIVID-DME y VISTA-DME. Se observó una ganancia media de 13,3 letras con el 42% de los pacientes que ganaron al menos 15 letras de visión desde la situación basal en el Protocolo T. Los resultados de seguridad demostraron que las incidencias globales de acontecimientos adversos oculares y no oculares (incluidos los AET) fueron comparables entre todos los grupos de tratamiento en cada estudio y entre los estudios. VIOLET fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo, de 100 semanas, en pacientes con EMD que comparó tres regímenes posológicos distintos de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos, en el que se iniciaron 5 dosis mensuales consecutivas seguidas de una dosis cada 2 meses. El estudio evaluó la no inferioridad de aflibercept 2 mg administrado según un régimen de tratar y extender (2T&E con intervalos de inyección mantenidos en un mínimo de 8 semanas y extendidos progresivamente según resultados clínicos y anatómicos) y aflibercept 2 mg administrado a demanda (2PRN, con pacientes observados cada 4 semanas e inyectados cuando fuera necesario según resultados clínicos y anatómicos), frente a aflibercept 2 mg administrado cada 8 semanas (2Q8) para el segundo y tercer año de tratamiento. La variable principal de eficacia (cambio en la BCVA desde la situación basal hasta la semana 52) fue de 0,5 ± 6,7 letras en el grupo 2T&E y 1,7 ± 6,8 letras en el grupo 2PRN, frente a 0,4 ± 6,7 letras en el grupo 2Q8, alcanzando la no inferioridad estadística (p<0,0001 para ambas comparaciones; margen NI de 4 letras). Los cambios en la BCVA desde la situación basal hasta la semana 100 fueron coherentes con los resultados de la semana 52: ‑0,1 ± 9,1 letras en el grupo 2T&E y 1,8 ± 9,0 letras en el grupo 2PRN, frente a 0,1 ± 7,2 letras en el grupo 2Q8. El número medio de inyecciones a lo largo de 100 semanas fue de 12,3, 10,0 y 11,5 para 2Q8fix, 2T&E y 2PRN, respectivamente. Los perfiles de seguridad ocular y sistémica en los 3 grupos de tratamiento fueron similares a los observados en los estudios pivotales VIVID y VISTA. En el grupo 2T&E, los incrementos y descensos de los intervalos de inyección quedaron a criterio del investigador; en el estudio se recomendaron incrementos de 2 semanas. Neovascularización coroidea miópica La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con simulación en pacientes asiáticos no tratados previamente con NVC miópica. Se trataron y evaluaron para la eficacia un total de 121 pacientes (90 con aflibercept). La edad osciló entre 27 y 83 años, con una media de 58 años. En el estudio de NVC miópica, aproximadamente el 36% (33/91) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 10% (9/91) tenían 75 años o más. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 3:1 a recibir aflibercept 2 mg por vía intravítrea o inyecciones simuladas administradas una vez al inicio del estudio, con inyecciones adicionales mensuales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad hasta la semana 24, cuando se evaluó la variable principal. En la semana 24, los pacientes inicialmente aleatorizados a simulación pudieron recibir la primera dosis de aflibercept. Posteriormente, los pacientes de ambos grupos continuaron siendo elegibles para inyecciones adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept en la variable principal (cambio en la BCVA) y en la variable secundaria confirmatoria de eficacia (proporción de pacientes que ganaron 15 letras de BCVA) en la semana 24 frente a la situación basal. Las diferencias en ambas variables se mantuvieron hasta la semana 48. Población pediátrica La autoridad reguladora ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene aflibercept en todos los subgrupos de la población pediátrica en las indicaciones de DMAE húmeda, OVCR, OVRR, EMD y NVC miópica (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).