Guide des médicaments

Groupe pharmacothérapeutique : Ophtalmologiques / Agents antinéovascularisation Code ATC : S01LA05 L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante constituée de fragments des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnés à la portion Fc de l'IgG1 humaine. L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) K1 par la technologie de l'ADN recombinant. L'aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels, et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés du VEGF. Afqlir est un médicament biosimilaire. Mécanisme d'action Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont membres de la famille des facteurs angiogéniques VEGF, capables d'agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF agit via deux récepteurs tyrosine kinases, VEGFR-1 et VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est également connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire. Effets pharmacodynamiques DMLA exsudative La DMLA exsudative se caractérise par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide à partir de la NVC peut provoquer un épaississement ou un œdème rétinien et/ou une hémorragie sous-rétinienne/intrarétinienne, entraînant une perte d'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une injection tous les 2 mois), l'épaisseur rétinienne centrale [ERC] a diminué peu après l'instauration du traitement, et la taille moyenne de la lésion de NVC a été réduite, conformément aux résultats observés avec le ranibizumab 0,5 mg tous les mois. Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'ERC ont été observées à la tomographie par cohérence optique (OCT) (-130 et -129 microns à la semaine 52 pour les groupes aflibercept 2 mg toutes les deux mois et ranibizumab 0,5 mg toutes les mois, respectivement). Au même moment, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'ERC ont été observées à l'OCT (-149 et -139 microns pour les groupes aflibercept 2 mg toutes les deux mois et ranibizumab 0,5 mg tous les mois, respectivement). La réduction de la taille de la NVC et de l'ERC s'est globalement maintenue au cours de la deuxième année des études. L'étude ALTAIR a été menée chez des patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, montrant des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales mensuelles d'aflibercept 2 mg, suivies d'une injection après 2 mois supplémentaires, puis poursuivie selon un schéma « treat-and-extend » à intervalles variables (ajustements de 2 ou 4 semaines) jusqu'à un intervalle maximum de 16 semaines selon des critères prédéfinis. À la semaine 52, des diminutions moyennes de l'ERC à l'OCT de -134,4 et -126,1 microns ont été observées pour les groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement. La proportion de patients sans liquide à l'OCT à la semaine 52 était de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement. La réduction de l'ERC s'est globalement maintenue dans les deux bras de traitement au cours de la deuxième année de l'étude ALTAIR. L'étude ARIES a été conçue pour évaluer la non-infériorité d'un schéma posologique « treat-and-extend » d'aflibercept 2 mg instauré immédiatement après l'administration de 3 injections mensuelles initiales et d'une injection supplémentaire 2 mois plus tard, par rapport à un schéma « treat-and-extend » instauré après une année de traitement. Chez les patients nécessitant une posologie plus fréquente que Q8 au moins une fois au cours de l'étude, l'ERC restait plus élevée, mais la diminution moyenne de l'ERC entre l'inclusion et la semaine 104 était de -160,4 microns, similaire à celle des patients traités à des intervalles Q8 ou moins fréquents. Œdème maculaire secondaire à l'OVCR et à l'OBVR Dans l'OVCR et l'OBVR, une ischémie rétinienne survient et déclenche la libération de VEGF qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. La régulation positive du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien et à des complications néovasculaires. Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives d'aflibercept 2 mg, une réponse morphologique cohérente, rapide et robuste (mesurée par l'amélioration de l'ERC moyenne) a été observée. À la semaine 24, la réduction de l'ERC était statistiquement supérieure à celle du contrôle dans les trois études (COPERNICUS en OVCR : -457 vs -145 microns ; GALILEO en OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT en OBVR : -280 vs -128 microns). Cette diminution de l'ERC par rapport à l'inclusion a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude, soit la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine 52 dans VIBRANT. Œdème maculaire diabétique L'œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et des lésions des capillaires rétiniens, pouvant entraîner une perte d'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept, dont la majorité étaient classés comme diabétiques de type II, une réponse rapide et robuste sur la morphologie (ERC, niveau DRSS) a été observée. Dans les études VIVID DME et VISTA DME , une diminution moyenne de l'ERC par rapport à l'inclusion à la semaine 52 statistiquement significativement plus importante a été observée chez les patients traités par aflibercept que par le contrôle laser, soit -192,4 et -183,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle, respectivement. À la semaine 100, la diminution s'est maintenue à -195,8 et -191,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle, dans les études VIVID DME et VISTA DME , respectivement. Une amélioration ≥ 2 grades du DRSS a été évaluée de manière prédéfinie dans VIVID DME et VISTA DME . Le score DRSS était évaluable chez 73,7 % des patients de VIVID DME et 98,3 % de ceux de VISTA DME . À la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des groupes aflibercept 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des groupes contrôle ont présenté une amélioration ≥ 2 grades du DRSS. À la semaine 100, les pourcentages respectifs étaient de 32,6 % et 37,1 % pour les groupes aflibercept 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % pour les groupes contrôle. L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins une année de traitement à intervalles fixes, où le traitement était instauré par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'une administration tous les 2 mois. Aux semaines 52 et 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les variations moyennes de l'ERC étaient cliniquement similaires pour les schémas treat-and-extend (2T&E), pro re nata (2PRN) et 2Q8, à savoir respectivement -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52 et 2,3, -13,9 et -15,5 microns à la semaine 100. Néovascularisation choroïdienne myopique La néovascularisation choroïdienne myopique (NVC myopique) est une cause fréquente de perte de la vision chez l'adulte atteint de myopie pathologique. Elle se développe comme un mécanisme de cicatrisation consécutif à des ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision dans la myopie pathologique. Chez les patients traités par aflibercept dans l'étude MYRROR (une injection au début du traitement, avec des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), l'ERC a diminué peu après l'instauration du traitement, en faveur de l'aflibercept à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns pour le groupe aflibercept 2 mg et le groupe contrôle, respectivement), résultat maintenu jusqu'à la semaine 48. De plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué. Efficacité et sécurité cliniques DMLA exsudative La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints de DMLA exsudative (VIEW1 et VIEW2), totalisant 2 412 patients traités et évaluables pour l'efficacité (1 817 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 49 à 99 ans, avec une moyenne de 76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616/1 817) des patients randomisés pour un traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 63 % (1 139/1 817) de 75 ans ou plus. Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1:1 vers l'un des 4 schémas posologiques : 1) aflibercept administré à 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré à 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; 3) aflibercept administré à 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4) ; et 4) ranibizumab administré à 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4). Au cours de la deuxième année des études, les patients ont continué à recevoir la posologie initialement randomisée, mais selon un calendrier modifié guidé par l'évaluation des résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle posologique maximal défini par le protocole de 12 semaines. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients de l'ensemble per protocole ayant maintenu leur vision, c'est-à-dire ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à l'inclusion. Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont maintenu leur vision contre 94,4 % des patients du groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont maintenu leur vision contre 94,4 % des patients du groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans les deux études, l'aflibercept s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au ranibizumab 0,5Q4. Les résultats détaillés de l'analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la figure 1 ci-dessous. Tableau 2 : Résultats d'efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données combinées des études VIEW1 et VIEW2 B) Critère d'efficacité Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines) (N = 595) Semaine 52 Semaine 96 Semaine 52 Semaine 96 Nombre moyen d'injections depuis l'inclusion 7,6 11,2 12,3 16,5 Nombre moyen d'injections de la semaine 52 à la semaine 96 4,2 4,7 Proportion de patients ayant perdu < 15 lettres par rapport à l'inclusion (PPS A) ) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Différence C) 0,9 % 0,8 % (IC 95 %) D) (-1,7 ; 3,5) F) (-2,3 ; 3,8) F) Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS A) par rapport à l'inclusion 8,40 7,62 8,74 7,89 Différence en moyenne LS A) de variation (lettres ETDRS) C) (IC 95 %) D) -0,32 (-1,87 ; 1,23) -0,25 (-1,98 ; 1,49) Proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Différence C) (IC 95 %) D) -1,5 % (-6,8 ; 3,8) 1,8 % (-3,5 ; 7,1) A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS : moyennes des moindres carrés issues de l'ANCOVA PPS : ensemble per protocole B) Ensemble d'analyse complet (FAS), dernière observation reportée (LOCF) pour toutes les analyses sauf la proportion de patients avec acuité visuelle maintenue à la semaine 52 qui est en PPS C) La différence correspond à la valeur du groupe aflibercept moins celle du groupe ranibizumab. Une valeur positive est en faveur de l'aflibercept. D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale E) Après instauration du traitement par trois doses mensuelles F) Un intervalle de confiance entièrement supérieur à -10 % indique la non-infériorité de l'aflibercept par rapport au ranibizumab Figure 1 . Variation moyenne de l'acuité visuelle entre l'inclusion et la semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2 Dans l'analyse combinée des données de VIEW1 et VIEW2, l'aflibercept a démontré des variations cliniquement significatives par rapport à l'inclusion sur le critère secondaire prédéfini d'efficacité National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative avec le ranibizumab. L'amplitude de ces variations était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC). Au cours de la deuxième année des études, l'efficacité a été globalement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96, et 2 à 4 % des patients ont nécessité toutes les injections sur un rythme mensuel, et un tiers des patients ont nécessité au moins une injection avec un intervalle de traitement d'un seul mois. Des diminutions de la surface moyenne de la NVC étaient évidentes dans tous les groupes posologiques des deux études. Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (par exemple, âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, type de lésion, taille de la lésion) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient conformes aux résultats des populations globales. ALTAIR était une étude de 96 semaines, multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez 247 patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'aflibercept selon deux intervalles d'ajustement différents (2 semaines et 4 semaines) d'un schéma « treat-and-extend ». Tous les patients ont reçu des doses mensuelles d'aflibercept 2 mg pendant 3 mois, suivies d'une injection après un intervalle supplémentaire de 2 mois. À la semaine 16, les patients ont été randomisés 1:1 dans deux groupes de traitement : 1) aflibercept treat-and-extend avec ajustements de 2 semaines et 2) aflibercept treat-and-extend avec ajustements de 4 semaines. L'allongement ou le raccourcissement de l'intervalle de traitement était décidé selon des critères visuels et/ou anatomiques définis par le protocole, avec un intervalle de traitement maximum de 16 semaines pour les deux groupes. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. Les critères secondaires d'efficacité étaient la proportion de patients n'ayant pas perdu ≥ 15 lettres et la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras treat-and-extend avec ajustements de 2 semaines ont gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion, contre 8,4 lettres pour ceux du groupe d'ajustement de 4 semaines [différence des moyennes LS en lettres (IC 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0), ANCOVA]. La proportion de patients n'ayant pas perdu ≥ 15 lettres dans les deux bras de traitement était similaire (96,7 % dans le groupe d'ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui de 4 semaines). La proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe d'ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans celui de 4 semaines. La proportion de patients ayant prolongé leur intervalle de traitement à 12 semaines ou plus était de 42,3 % dans le groupe d'ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans celui de 4 semaines. De plus, dans le groupe d'ajustement de 4 semaines, 40,7 % des patients ont été prolongés à des intervalles de 16 semaines. Lors de la dernière visite jusqu'à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des patients des groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement, avaient leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou plus. Au cours de la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est globalement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96 incluse, avec un gain moyen par rapport à l'inclusion de 7,6 lettres pour le groupe d'ajustement de 2 semaines et 6,1 lettres pour le groupe d'ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant prolongé leur intervalle de traitement à 12 semaines ou plus était de 56,9 % dans le groupe d'ajustement de 2 semaines et 60,2 % dans celui de 4 semaines. Lors de la dernière visite précédant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement, avaient leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou plus. Au cours de la deuxième année de traitement, les patients des groupes d'ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections. Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à la tolérance observée dans les études pivots VIEW1 et VIEW2. ARIES était une étude de 104 semaines, multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 269 patients atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer la non-infériorité en termes d'efficacité ainsi que la sécurité d'un schéma posologique « treat-and-extend » instauré après 3 doses mensuelles consécutives suivies d'une prolongation à un intervalle de traitement de 2 mois, par rapport à un schéma « treat-and-extend » instauré après la première année de traitement. L'étude ARIES a également exploré le pourcentage de patients nécessitant un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines selon la décision de l'investigateur. Sur les 269 patients, 62 patients ont reçu une posologie plus fréquente au moins une fois au cours de l'étude. Ces patients sont restés dans l'étude et ont reçu un traitement selon le meilleur jugement clinique de l'investigateur, mais pas plus fréquemment que toutes les 4 semaines, et leurs intervalles de traitement pouvaient être prolongés à nouveau par la suite. L'intervalle moyen de traitement après la décision de traiter plus fréquemment était de 6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients nécessitant un traitement plus intensif au moins une fois au cours de l'étude par rapport aux patients n'en ayant pas eu besoin, et la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la fin de l'étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont maintenu leur vision, c'est-à-dire perdu moins de 15 lettres, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était comparable aux données de tolérance des études VIEW1 et VIEW2. Œdème maculaire secondaire à l'OVCR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre simulacre, menées chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à l'OVCR (COPERNICUS et GALILEO) totalisant 358 patients traités et évaluables pour l'efficacité (217 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 22 à 89 ans, avec une moyenne de 64 ans. Dans les études OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés pour un traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) de 75 ans ou plus. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 3:2 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept administrés toutes les 4 semaines (2Q4), soit le groupe contrôle recevant des injections simulées toutes les 4 semaines pour un total de 6 injections. Après 6 injections mensuelles consécutives, les patients recevaient le traitement uniquement s'ils répondaient aux critères prédéfinis de retraitement, sauf pour les patients du groupe contrôle de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir le simulacre (contrôle vers contrôle) jusqu'à la semaine 52. À partir de ce moment, tous les patients étaient traités s'ils répondaient aux critères prédéfinis. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Une variable secondaire d'efficacité était la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans les deux études. L'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été atteinte au mois 3 avec stabilisation ultérieure de l'acuité visuelle et de l'ERC jusqu'au mois 6. La différence statistiquement significative s'est maintenue jusqu'à la semaine 52. Les résultats détaillés des analyses des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci-dessous. Tableau 3 : Résultats d'efficacité aux semaines 24, 52 et 76/100 (ensemble d'analyse complet avec LOCF C) ) dans les études COPERNICUS et GALILEO Critères d'efficacité COPERNICUS GALILEO 24 semaines 52 semaines 100 semaines 24 semaines 52 semaines 76 semaines Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Contrôle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Contrôle E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Contrôle E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Contrôle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Contrôle (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Contrôle G) (N = 68) Proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Différence pondérée A,B,E) (IC 95 %) valeur p 44,8 % (33,0 ; 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8 ; 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1 ; 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4 ; 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0 ; 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3 ; 42,6) p = 0,0004 Variation moyenne de la MAVC C) mesurée par le score de lettres ETDRS C) par rapport à l'inclusion (ET) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Différence des moyennes LS A,C,D,E) (IC 95 %) valeur p 21,7 (17,4 ; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7 ; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7 ; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8 ; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2 ; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1 ; 13,1) p = 0,0070 A) La différence est aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines moins contrôle B) La différence et l'intervalle de confiance (IC) sont calculés selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté sur la région (Amérique vs reste du monde pour COPERNICUS et Europe vs Asie/Pacifique pour GALILEO) et la catégorie de MAVC à l'inclusion (> 20/200 et ≤ 20/200) C) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF : dernière observation reportée ET : écart type LS : moyennes des moindres carrés issues de l'ANCOVA D) Différence des moyennes LS et intervalle de confiance basés sur un modèle ANCOVA avec comme facteurs groupe de traitement, région (Amérique vs reste du monde pour COPERNICUS et Europe vs Asie/Pacifique pour GALILEO) et catégorie de MAVC à l'inclusion (> 20/200 et ≤ 20/200) E) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle pouvaient recevoir de l'aflibercept à la demande aussi fréquemment que toutes les 4 semaines de la semaine 24 à la semaine 52 ; les patients avaient des visites toutes les 4 semaines. F) Dans l'étude COPERNICUS, les patients des groupes contrôle et aflibercept 2 mg ont reçu de l'aflibercept 2 mg à la demande aussi fréquemment que toutes les 4 semaines à partir de la semaine 52 jusqu'à la semaine 96 ; les patients avaient des visites trimestrielles obligatoires mais pouvaient être vus aussi fréquemment que toutes les 4 semaines si nécessaire. G) Dans l'étude GALILEO, les patients des groupes contrôle et aflibercept 2 mg ont reçu de l'aflibercept 2 mg à la demande toutes les 8 semaines à partir de la semaine 52 jusqu'à la semaine 68 ; les patients avaient des visites obligatoires toutes les 8 semaines. Figure 2 : Variation moyenne entre l'inclusion et la semaine 76/100 de l'acuité visuelle par groupe de traitement pour les études COPERNICUS et GALILEO (ensemble d'analyse complet) Dans GALILEO, 86,4 % (n = 89) du groupe aflibercept et 79,4 % (n = 54) du groupe simulacre présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. À la semaine 24, ces proportions étaient de 91,8 % (n = 89) dans le groupe aflibercept et 85,5 % (n = 47) dans le groupe simulacre. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76, avec 84,3 % (n = 75) dans le groupe aflibercept et 84,0 % (n = 42) dans le groupe simulacre. Dans COPERNICUS, 67,5 % (n = 77) du groupe aflibercept et 68,5 % (n = 50) du groupe simulacre présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. À la semaine 24, ces proportions étaient de 87,4 % (n = 90) dans le groupe aflibercept et 58,6 % (n = 34) dans le groupe simulacre. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 avec 76,8 % (n = 76) dans le groupe aflibercept et 78 % (n = 39) dans le groupe simulacre. Les patients du groupe simulacre étaient éligibles pour recevoir l'aflibercept à partir de la semaine 24. L'effet bénéfique du traitement par aflibercept sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes à l'inclusion de patients perfusés et non perfusés. Les effets du traitement dans les autres sous-groupes évaluables (par exemple, âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, durée de l'OVCR) dans chaque étude étaient globalement conformes aux résultats des populations globales. Dans l'analyse combinée des données de GALILEO et COPERNICUS, l'aflibercept a démontré des variations cliniquement significatives par rapport à l'inclusion sur le critère secondaire prédéfini d'efficacité National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). L'amplitude de ces variations était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC). Œdème maculaire secondaire à l'OBVR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre comparateur actif chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à l'OBVR (VIBRANT), incluant l'occlusion hémi-rétinienne. Au total, 181 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité (91 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 42 à 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l'étude OBVR, environ 58 % (53/91) des patients randomisés pour un traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 23 % (21/91) de 75 ans ou plus. Dans l'étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 6 injections mensuelles initiales, soit une photocoagulation laser administrée à l'inclusion (groupe contrôle laser). Les patients du groupe contrôle laser pouvaient recevoir une photocoagulation laser supplémentaire (appelée « traitement laser de secours ») à partir de la semaine 12 avec un intervalle minimum de 12 semaines. Selon des critères prédéfinis, les patients du groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept 2 mg à partir de la semaine 24, administré toutes les 4 semaines pendant 3 mois puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, et le groupe aflibercept s'est avéré supérieur au contrôle laser. Un critère secondaire d'efficacité était la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans l'étude VIBRANT. L'amélioration visuelle a été rapide, a culminé à 3 mois et l'effet s'est maintenu jusqu'au mois 12. Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe contrôle actif/aflibercept 2 mg), entraînant une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52. Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3 ci-dessous. Tableau 4 : Résultats d'efficacité aux semaines 24 et 52 (ensemble d'analyse complet avec LOCF) dans l'étude VIBRANT Critères d'efficacité VIBRANT 24 semaines 52 semaines Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Contrôle actif (laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Contrôle actif (laser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Différence pondérée A,B) (%) (IC 95 %) valeur p 26,6 % (13,0 ; 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0 ; 30,5) p = 0,0296 Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS par rapport à l'inclusion (ET) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Différence des moyennes LS A,C) (IC 95 %) valeur p 10,5 (7,1 ; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7 ; 8,7) p = 0,0035 F) A) La différence est aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines moins contrôle laser B) La différence et l'IC 95 % sont calculés selon le schéma de pondération de Mantel-Haenszel ajusté sur la région (Amérique du Nord vs Japon) et la catégorie de MAVC à l'inclusion (> 20/200 et ≤ 20/200) C) Différence des moyennes LS et IC 95 % basés sur un modèle ANCOVA avec groupe de traitement, catégorie de MAVC à l'inclusion (> 20/200 et ≤ 20/200) et région (Amérique du Nord vs Japon) comme effets fixes et MAVC à l'inclusion comme covariable. D) À partir de la semaine 24, l'intervalle de traitement dans le groupe aflibercept a été prolongé pour tous les sujets de 4 à 8 semaines jusqu'à la semaine 48. E) À partir de la semaine 24, les sujets du groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept s'ils remplissaient au moins un critère d'éligibilité prédéfini. Au total, 67 sujets de ce groupe ont reçu un traitement de secours par aflibercept. Le schéma fixe pour le secours par aflibercept était de trois injections d'aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines suivies d'injections toutes les 8 semaines. F) Valeur p nominale Figure 3 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS entre l'inclusion et la semaine 52 dans l'étude VIBRANT À l'inclusion, la proportion de patients perfusés dans les groupes aflibercept et laser était respectivement de 60 % et 68 %. À la semaine 24, ces proportions étaient respectivement de 80 % et 67 %. Dans le groupe aflibercept, la proportion de patients perfusés s'est maintenue jusqu'à la semaine 52. Dans le groupe laser, où les patients étaient éligibles pour un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24, la proportion de patients perfusés a augmenté à 78 % à la semaine 52. Œdème maculaire diabétique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'OMD (VIVID DME et VISTA DME ). Au total, 862 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité, 576 sous aflibercept. L'âge des patients variait de 23 à 87 ans, avec une moyenne de 63 ans. Dans les études OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés pour un traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études étaient diabétiques de type II. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 vers l'un des 3 schémas posologiques : 1) aflibercept administré 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; et 3) photocoagulation maculaire au laser (contrôle actif). À partir de la semaine 24, les patients atteignant un seuil prédéfini de perte de vision étaient éligibles à un traitement supplémentaire : les patients des groupes aflibercept pouvaient recevoir un laser et les patients du groupe contrôle pouvaient recevoir de l'aflibercept. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne par rapport à l'inclusion de la MAVC à la semaine 52, et les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont démontré une significativité statistique et une supériorité par rapport au groupe contrôle. Ce bénéfice s'est maintenu jusqu'à la semaine 100. Les résultats détaillés des analyses des études VIVID DME et VISTA DME sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci-dessous. Tableau 5 : Résultats d'efficacité aux semaines 52 et 100 (ensemble d'analyse complet avec LOCF) dans les études VIVID DME et VISTA DME Critères d'efficacité VIVID DME VISTA DME 52 semaines 100 semaines 52 semaines 100 semaines Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Contrôle actif (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Contrôle actif (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Contrôle actif (laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Contrôle actif (laser) (N = 154) Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS E par rapport à l'inclusion 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Différence des moyennes LS B,C,E (IC 97,5 %) 9,1 (6,3 ; 11,8) 9,3 (6,5 ; 12,0) 8,2 (5,2 ; 11,3) 10,7 (7,6 ; 13,8) 10,45 (7,7 ; 13,2) 12,19 (9,4 ; 15,0) 10,1 (7,0 ; 13,3) 10,6 (7,1 ; 14,2) Proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Différence ajustée D,C,E (IC 97,5 %) 24 % (13,5 ; 34,9) 23 % (12,6 ; 33,9) 19,0 % (8,0 ; 29,9) 26,1 % (14,8 ; 37,5) 23 % (13,5 ; 33,1) 34 % (24,1 ; 44,4) 20,1 % (9,6 ; 30,6) 25,8 % (15,1 ; 36,6) A Après instauration du traitement par 5 injections mensuelles B Moyenne LS et IC basés sur un modèle ANCOVA avec la mesure de la MAVC à l'inclusion comme covariable et un facteur pour le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID DME , et les antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'AVC comme facteur pour VISTA DME C La différence est le groupe aflibercept moins le groupe contrôle actif (laser) D Différence avec intervalle de confiance (IC) et test statistique calculés selon le schéma de pondération de Mantel-Haenszel ajusté par région (Europe/Australie vs Japon) pour VIVID DME et antécédents médicaux d'infarctus du myocarde ou d'AVC pour VISTA DME E MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF : dernière observation reportée LS : moyennes des moindres carrés issues de l'ANCOVA IC : intervalle de confiance Figure 4 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS entre l'inclusion et la semaine 100 dans les études VIVID DME et VISTA DME Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par exemple, âge, sexe, origine ethnique, HbA1c à l'inclusion, acuité visuelle à l'inclusion, traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient globalement conformes aux résultats des populations globales. Dans les études VIVID DME et VISTA DME , 36 (9 %) et 197 (43 %) patients respectivement avaient reçu un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de sevrage de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients précédemment traités par un inhibiteur du VEGF étaient similaires à ceux observés chez les patients naïfs d'inhibiteur du VEGF. Les patients atteints de maladie bilatérale étaient éligibles pour recevoir un traitement anti-VEGF dans leur œil controlatéral si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l'étude VISTA DME , 217 (70,7 %) des patients sous aflibercept ont reçu des injections bilatérales d'aflibercept jusqu'à la semaine 100 ; dans l'étude VIVID DME , 97 (35,8 %) des patients sous aflibercept ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans leur œil controlatéral. Un essai comparatif indépendant (Protocole T du DRCR.net) a utilisé un schéma posologique flexible basé sur des critères stricts de retraitement par OCT et vision. Dans le groupe de traitement par aflibercept (n = 224) à la semaine 52, ce schéma de traitement s'est traduit par un nombre moyen de 9,2 injections, similaire au nombre de doses administrées dans le groupe aflibercept 2Q8 de VIVID DME et VISTA DME , tandis que l'efficacité globale du groupe de traitement par aflibercept dans le Protocole T était comparable au groupe aflibercept 2Q8 de VIVID DME et VISTA DME . Un gain moyen de 13,3 lettres avec 42 % des patients gagnant au moins 15 lettres de vision par rapport à l'inclusion a été observé dans le Protocole T. Les résultats de tolérance ont démontré que les incidences globales d'événements indésirables oculaires et non oculaires (y compris les ETA) étaient comparables entre tous les groupes de traitement de chacune des études et entre les études. VIOLET, une étude de 100 semaines, multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, chez des patients atteints d'OMD, a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins une année de traitement à intervalles fixes, où le traitement était instauré par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'une administration tous les 2 mois. L'étude a évalué la non-infériorité de l'aflibercept 2 mg administré selon un schéma treat-and-extend (2T&E, où les intervalles d'injection étaient maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement prolongés en fonction des résultats cliniques et anatomiques) et de l'aflibercept 2 mg administré à la demande (2PRN, où les patients étaient observés toutes les 4 semaines et injectés selon les besoins en fonction des résultats cliniques et anatomiques), par rapport à l'aflibercept 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour la deuxième et la troisième année de traitement. Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52) était de 0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN, comparé à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant la non-infériorité statistique (p < 0,0001 pour les deux comparaisons ; marge NI de 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 100 étaient conformes aux résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et 1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN comparé à 0,1 ± 7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen d'injections sur 100 semaines était de 12,3, 10,0 et 11,5 pour les groupes 2Q8fix, 2T&E et 2PRN, respectivement. Les profils de tolérance oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIVID et VISTA. Dans le groupe 2T&E, les augmentations et diminutions des intervalles d'injection étaient laissées à la discrétion de l'investigateur ; des incréments de 2 semaines ont été recommandés dans l'étude. Néovascularisation choroïdienne myopique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre simulacre chez des patients asiatiques naïfs de traitement atteints de NVC myopique. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité (90 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 27 à 83 ans, avec une moyenne de 58 ans. Dans l'étude NVC myopique, environ 36 % (33/91) des patients randomisés pour un traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 10 % (9/91) de 75 ans ou plus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept par voie intravitréenne, soit des injections simulées administrées une fois au début de l'étude, avec des injections supplémentaires administrées mensuellement en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu'à la semaine 24, où le critère principal était évalué. À la semaine 24, les patients initialement randomisés au simulacre étaient éligibles pour recevoir la première dose d'aflibercept. Par la suite, les patients des deux groupes ont continué à être éligibles pour des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept pour le critère principal (variation de la MAVC) et le critère secondaire confirmatoire d'efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les différences pour les deux critères se sont maintenues jusqu'à la semaine 48. Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5 ci-dessous. Tableau 6 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans l'étude MYRROR (ensemble d'analyse complet avec LOCF A) ) Critères d'efficacité MYRROR 24 semaines 48 semaines Aflibercept 2 mg (N = 90) Simulacre (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Simulacre/Aflibercept 2 mg (N = 31) Variation moyenne de la MAVC B) mesurée par le score de lettres ETDRS par rapport à l'inclusion (ET) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Différence des moyennes LS C,D,E) (IC 95 %) 14,1 (10,8 ; 17,4) 9,5 (5,4 ; 13,7) Proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres par rapport à l'inclusion 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Différence pondérée D,F) (IC 95 %) 29,2 % (14,4 ; 44,0) 21,0 % (1,9 ; 40,1) A) LOCF : dernière observation reportée B) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ET : écart type C) Moyenne LS : moyennes des moindres carrés issues du modèle ANCOVA D) IC : intervalle de confiance E) Différence des moyennes LS et IC 95 % basés sur un modèle ANCOVA avec groupe de traitement et pays (désignations de pays) comme effets fixes, et MAVC à l'inclusion comme covariable. F) La différence et l'IC 95 % sont calculés selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté sur le pays (désignations de pays) Figure 5 : Variation moyenne entre l'inclusion et la semaine 48 de l'acuité visuelle par groupe de traitement pour l'étude MYRROR (ensemble d'analyse complet, LOCF) Population pédiatrique L'autorité d'enregistrement a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l'aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications DMLA exsudative, OVCR, OBVR, OMD et NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).