Ahzantive

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos / Agentes antineovascularización Código ATC: S01LA05 Aflibercept es una proteína de fusión recombinante constituida por porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionadas con la porción Fc de la IgG1 humana. Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Aflibercept actúa como un receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales y, de este modo, puede inhibir la unión y la activación de estos receptores afines del VEGF. Afqlir es un medicamento biosimilar. Mecanismo de acción El factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular sobre las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina-quinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une únicamente al VEGFR-1, que también está presente en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede dar lugar a neovascularización patológica y a un aumento excesivo de la permeabilidad vascular. El PlGF puede actuar de forma sinérgica con el VEGF-A en estos procesos y, además, favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular. Efectos farmacodinámicos DMAE húmeda La DMAE húmeda se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) patológica. El extravasado de sangre y líquido procedente de la NVC puede provocar engrosamiento o edema retiniano y/o hemorragia subretiniana/intrarretiniana, con la consiguiente pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept (una inyección al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada 2 meses), el grosor central de la retina (GCR) disminuyó poco después del inicio del tratamiento y el tamaño medio de la lesión de NVC se redujo, de forma coherente con los resultados observados con ranibizumab 0,5 mg mensual. En el estudio VIEW1 se observaron disminuciones medias del GCR mediante tomografía de coherencia óptica (TCO) (‑130 y ‑129 micras en la semana 52 para los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). Asimismo, en la semana 52, en el estudio VIEW2 se observaron disminuciones medias del GCR mediante TCO (‑149 y ‑139 micras para los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). La reducción del tamaño de la NVC y del GCR se mantuvieron, en general, durante el segundo año de los estudios. El estudio ALTAIR se llevó a cabo en pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente y mostró resultados similares a los de los estudios VIEW utilizando 3 inyecciones iniciales mensuales de aflibercept 2 mg, seguidas de una inyección 2 meses después y posteriormente un régimen de tratar y extender con intervalos variables (ajustes de 2 o 4 semanas) hasta un intervalo máximo de 16 semanas conforme a criterios prespecificados. En la semana 52, se registraron disminuciones medias del GCR mediante TCO de ‑134,4 y ‑126,1 micras para el grupo de ajuste de 2 semanas y el de 4 semanas, respectivamente. La proporción de pacientes sin líquido en la TCO en la semana 52 fue del 68,3% y del 69,1% en los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente. La reducción del GCR se mantuvo, en general, en ambos brazos durante el segundo año del estudio ALTAIR. El estudio ARIES se diseñó para explorar la no inferioridad de un régimen de tratar y extender con aflibercept 2 mg iniciado inmediatamente tras la administración de 3 inyecciones mensuales iniciales y una inyección adicional 2 meses después, frente a un régimen de tratar y extender iniciado tras un año de tratamiento. En los pacientes que precisaron una pauta más frecuente que cada 8 semanas al menos una vez durante el estudio, el GCR se mantuvo más elevado, pero la disminución media del GCR desde el inicio hasta la semana 104 fue de ‑160,4 micras, similar a la de los pacientes tratados a intervalos de 8 semanas o más prolongados. Edema macular secundario a OVCR y OVRR En la OVCR y la OVRR se produce isquemia retiniana, que desencadena la liberación de VEGF, lo que a su vez desestabiliza las uniones estrechas y promueve la proliferación de las células endoteliales. La sobreexpresión del VEGF se asocia a la ruptura de la barrera hematorretiniana, al aumento de la permeabilidad vascular, al edema retiniano y a complicaciones neovasculares. En los pacientes tratados con 6 inyecciones mensuales consecutivas de aflibercept 2 mg, se observó una respuesta morfológica coherente, rápida y robusta (medida mediante mejorías del GCR medio). En la semana 24, la reducción del GCR fue estadísticamente superior frente al control en los tres estudios (COPERNICUS en OVCR: ‑457 frente a ‑145 micras; GALILEO en OVCR: ‑449 frente a ‑169 micras; VIBRANT en OVRR: ‑280 frente a ‑128 micras). Esta disminución del GCR respecto al valor basal se mantuvo hasta el final de cada estudio, semana 100 en COPERNICUS, semana 76 en GALILEO y semana 52 en VIBRANT. Edema macular diabético El edema macular diabético es una consecuencia de la retinopatía diabética y se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y un daño de los capilares retinianos que puede ocasionar pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept, la mayoría de los cuales fueron clasificados como diabéticos de tipo II, se observó una respuesta morfológica rápida y robusta (GCR, nivel DRSS). En los estudios VIVIDDME y VISTADME se observó una disminución media estadísticamente significativa mayor del GCR desde el inicio hasta la semana 52 en los pacientes tratados con aflibercept que en los tratados con láser de control, ‑192,4 y ‑183,1 micras para los grupos de aflibercept 2Q8 y ‑66,2 y ‑73,3 micras para los grupos de control, respectivamente. En la semana 100 la disminución se mantuvo con ‑195,8 y ‑191,1 micras en los grupos de aflibercept 2Q8 y ‑85,7 y ‑83,9 micras en los grupos de control, en los estudios VIVIDDME y VISTADME, respectivamente. Se evaluó de forma prespecificada una mejoría ≥2 escalones en el DRSS en VIVIDDME y VISTADME. La puntuación DRSS fue graduable en el 73,7% de los pacientes en VIVIDDME y en el 98,3% en VISTADME. En la semana 52, el 27,7% y el 29,1% de los grupos de aflibercept 2Q8, y el 7,5% y el 14,3% de los grupos de control, experimentaron una mejoría ≥2 escalones en el DRSS. En la semana 100, los porcentajes respectivos fueron del 32,6% y el 37,1% en los grupos de aflibercept 2Q8 y del 8,2% y el 15,6% en los grupos de control. El estudio VIOLET comparó tres regímenes distintos de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos, en el que el tratamiento se inició con 5 dosis mensuales consecutivas seguidas de una dosificación cada 2 meses. En las semanas 52 y 100 del estudio, esto es, segundo y tercer año de tratamiento, los cambios medios en el GCR fueron clínicamente similares para tratar y extender (2T&E), pro re nata (2PRN) y 2Q8, respectivamente, ‑2,1, 2,2 y ‑18,8 micras en la semana 52, y 2,3, ‑13,9 y ‑15,5 micras en la semana 100. Neovascularización coroidea miópica La neovascularización coroidea miópica (NVC miópica) es una causa frecuente de pérdida de visión en adultos con miopía patológica. Se desarrolla como un mecanismo de cicatrización consecuente a las rupturas de la membrana de Bruch y representa el acontecimiento más amenazante para la visión en la miopía patológica. En los pacientes tratados con aflibercept en el estudio MYRROR (una inyección al inicio del tratamiento y otras adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad), el GCR disminuyó poco después del inicio del tratamiento, con resultados favorables a aflibercept en la semana 24 (‑79 micras y ‑4 micras para los grupos de tratamiento con aflibercept 2 mg y de control, respectivamente), efecto que se mantuvo hasta la semana 48. Asimismo, el tamaño medio de la lesión de NVC disminuyó. Eficacia clínica y seguridad DMAE húmeda La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y con control activo en pacientes con DMAE húmeda (VIEW1 y VIEW2), con un total de 2.412 pacientes tratados y evaluables para eficacia (1.817 con aflibercept). Las edades de los pacientes oscilaron entre 49 y 99 años, con una media de 76 años. En estos estudios clínicos, aproximadamente el 89% (1.616/1.817) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 63% (1.139/1.817) tenían 75 años o más. En cada estudio, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1:1:1 a 1 de 4 regímenes de dosificación: 1) aflibercept 2 mg cada 8 semanas tras 3 dosis mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept 2 mg cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept 0,5 mg cada 4 semanas (aflibercept 0,5Q4); y 4) ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4). En el segundo año de los estudios, los pacientes continuaron recibiendo la dosis asignada inicialmente, pero con una pauta modificada guiada por la valoración de los resultados visuales y anatómicos, con un intervalo máximo de dosificación definido por protocolo de 12 semanas. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes del Per Protocol Set que mantuvieron la visión, es decir, que perdieron menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 respecto al valor basal. En el estudio VIEW1, en la semana 52, el 95,1% de los pacientes del grupo aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión, frente al 94,4% del grupo ranibizumab 0,5Q4. En el estudio VIEW2, en la semana 52, el 95,6% de los pacientes del grupo aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión, frente al 94,4% del grupo ranibizumab 0,5Q4. En ambos estudios se demostró que aflibercept era no inferior y clínicamente equivalente al grupo ranibizumab 0,5Q4. En la Tabla 2 y la Figura 1 que figuran a continuación se muestran los resultados detallados del análisis combinado de ambos estudios. Tabla 2: Variables de eficacia en la semana 52 (análisis principal) y en la semana 96; datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2 B) Variable de eficacia Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg cada 8 semanas tras 3 dosis mensuales iniciales) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas) (N = 595) Semana 52 Semana 96 Semana 52 Semana 96 Número medio de inyecciones desde el valor basal 7,6 11,2 12,3 16,5 Número medio de inyecciones desde la semana 52 a la 96 4,2 4,7 Proporción de pacientes con pérdida < 15 letras respecto al valor basal (PPS A)) 95,33% B) 92,42% 94,42% B) 91,60% Diferencia C) 0,9% 0,8% (IC 95%) D) (‑1,7; 3,5) F) (‑2,3; 3,8) F) Cambio medio en la AVMC medida mediante la puntuación de letras ETDRS A) respecto al valor basal 8,40 7,62 8,74 7,89 Diferencia en el cambio medio MC A) (letras ETDRS) C) (IC 95%) D) ‑0,32 (‑1,87; 1,23) ‑0,25 (‑1,98; 1,49) Proporción de pacientes con ganancia ≥ 15 letras respecto al valor basal 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% Diferencia C) (IC 95%) D) ‑1,5% (‑6,8; 3,8) 1,8% (‑3,5; 7,1) A) AVMC: Agudeza Visual Mejor Corregida; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; MC: medias de mínimos cuadrados obtenidas mediante ANCOVA; PPS: Per Protocol Set B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) para todos los análisis salvo la proporción de pacientes con agudeza visual mantenida en la semana 52, que es PPS C) La diferencia es el valor del grupo aflibercept menos el valor del grupo ranibizumab. Un valor positivo favorece a aflibercept. D) Intervalo de confianza (IC) calculado mediante aproximación normal E) Tras inicio del tratamiento con tres dosis mensuales F) Un intervalo de confianza situado íntegramente por encima de ‑10% indica la no inferioridad de aflibercept frente a ranibizumab Figura 1. Cambio medio en la agudeza visual desde el valor basal hasta la semana 96 para los datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2 En el análisis combinado de los datos de VIEW1 y VIEW2, aflibercept mostró cambios clínicamente relevantes respecto al valor basal en la variable secundaria de eficacia prespecificada, el cuestionario de función visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25), sin diferencias clínicamente relevantes frente a ranibizumab. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, que correspondió a una ganancia de 15 letras en la Agudeza Visual Mejor Corregida (AVMC). En el segundo año de los estudios, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96, y entre el 2 y el 4% de los pacientes precisaron todas las inyecciones de forma mensual, mientras que un tercio precisó al menos una inyección con un intervalo de tratamiento de solo un mes. Se observaron disminuciones del área media de NVC en todos los grupos de dosis en ambos estudios. Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual basal, tipo de lesión, tamaño de la lesión) en cada estudio y en el análisis combinado fueron coherentes con los de la población general. ALTAIR fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, de 96 semanas, en 247 pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de aflibercept tras dos intervalos de ajuste distintos (2 y 4 semanas) de un régimen de tratar y extender. Todos los pacientes recibieron dosis mensuales de aflibercept 2 mg durante 3 meses, seguidas de una inyección tras un intervalo adicional de 2 meses. En la semana 16, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a dos grupos de tratamiento: 1) aflibercept en tratar y extender con ajustes de 2 semanas y 2) aflibercept en tratar y extender con ajustes de 4 semanas. La prolongación o el acortamiento del intervalo de tratamiento se decidió en función de criterios visuales y/o anatómicos definidos por protocolo, con un intervalo máximo de tratamiento de 16 semanas para ambos grupos. La variable principal de eficacia fue el cambio medio en la AVMC desde el inicio hasta la semana 52. Las variables secundarias fueron la proporción de pacientes que no perdieron ≥15 letras y la proporción que ganaron al menos 15 letras de AVMC desde el inicio hasta la semana 52. En la semana 52, los pacientes del brazo de tratar y extender con ajustes de 2 semanas ganaron una media de 9,0 letras respecto al valor basal, frente a 8,4 letras en el grupo de ajuste de 4 semanas [diferencia media MC en letras (IC 95%): ‑0,4 (‑3,8; 3,0), ANCOVA]. La proporción de pacientes que no perdieron ≥15 letras en los dos brazos fue similar (96,7% en el de ajuste de 2 semanas y 95,9% en el de 4 semanas). La proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras en la semana 52 fue del 32,5% en el grupo de ajuste de 2 semanas y del 30,9% en el grupo de 4 semanas. La proporción de pacientes que extendieron su intervalo de tratamiento a 12 semanas o más fue del 42,3% en el grupo de ajuste de 2 semanas y del 49,6% en el grupo de 4 semanas. Además, en el grupo de ajuste de 4 semanas, el 40,7% de los pacientes se extendió a intervalos de 16 semanas. En la última visita hasta la semana 52, al 56,8% y al 57,8% de los pacientes de los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente, se les había programado la siguiente inyección a un intervalo de 12 semanas o más. En el segundo año del estudio, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96 inclusive, con una ganancia media respecto al valor basal de 7,6 letras en el grupo de ajuste de 2 semanas y de 6,1 letras en el de 4 semanas. La proporción de pacientes que extendieron su intervalo de tratamiento a 12 semanas o más fue del 56,9% en el grupo de ajuste de 2 semanas y del 60,2% en el de 4 semanas. En la última visita previa a la semana 96, al 64,9% y al 61,2% de los pacientes de los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente, se les había programado la siguiente inyección a un intervalo de 12 semanas o más. Durante el segundo año de tratamiento, los pacientes de los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas recibieron una media de 3,6 y 3,7 inyecciones, respectivamente. A lo largo del período de tratamiento de 2 años, los pacientes recibieron una media de 10,4 inyecciones. Los perfiles de seguridad ocular y sistémico fueron similares a los observados en los estudios pivotales VIEW1 y VIEW2. ARIES fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, con control activo, de 104 semanas, en 269 pacientes con DMAE húmeda no tratada previamente, diseñado para evaluar la no inferioridad en términos de eficacia, así como la seguridad, de un régimen de tratar y extender iniciado tras 3 dosis mensuales consecutivas seguidas de una extensión a un intervalo de tratamiento de 2 meses, frente a un régimen de tratar y extender iniciado tras el primer año de tratamiento. El estudio ARIES exploró también el porcentaje de pacientes que requirieron un tratamiento más frecuente que cada 8 semanas según el criterio del investigador. De los 269 pacientes, 62 recibieron una dosificación más frecuente al menos una vez durante el estudio. Estos pacientes permanecieron en el estudio y recibieron tratamiento conforme al mejor juicio clínico del investigador, pero no con una frecuencia mayor a cada 4 semanas, pudiéndose extender posteriormente sus intervalos de tratamiento. El intervalo medio de tratamiento tras la decisión de tratar con mayor frecuencia fue de 6,1 semanas. La AVMC en la semana 104 fue inferior en los pacientes que precisaron un tratamiento más intensivo al menos una vez durante el estudio respecto a los que no, y el cambio medio en la AVMC desde el inicio hasta el final del estudio fue de +2,3 ± 15,6 letras. Entre los pacientes tratados con mayor frecuencia, el 85,5% mantuvo la visión, es decir, perdió menos de 15 letras, y el 19,4% ganó 15 letras o más. El perfil de seguridad de los pacientes tratados con mayor frecuencia que cada 8 semanas fue comparable a los datos de seguridad de VIEW1 y VIEW2. Edema macular secundario a OVCR La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con simulación en pacientes con edema macular secundario a OVCR (COPERNICUS y GALILEO), con un total de 358 pacientes tratados y evaluables para eficacia (217 con aflibercept). Las edades de los pacientes oscilaron entre 22 y 89 años, con una media de 64 años. En los estudios de OVCR, aproximadamente el 52% (112/217) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 18% (38/217) tenían 75 años o más. En ambos estudios, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 3:2 a aflibercept 2 mg cada 4 semanas (2Q4) o al grupo control, que recibió inyecciones simuladas cada 4 semanas hasta un total de 6 inyecciones. Tras 6 inyecciones mensuales consecutivas, los pacientes recibieron tratamiento únicamente si cumplían criterios prespecificados de retratamiento, salvo los pacientes del grupo control del estudio GALILEO, que continuaron recibiendo simulación (control a control) hasta la semana 52. A partir de ese momento, todos los pacientes fueron tratados si se cumplían los criterios prespecificados. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de AVMC en la semana 24 respecto al valor basal. Una variable secundaria de eficacia fue el cambio en la agudeza visual en la semana 24 respecto al valor basal. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept en ambos estudios. La mejoría máxima en la agudeza visual se alcanzó al mes 3, con posterior estabilización de la agudeza visual y del GCR hasta el mes 6. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52. En la Tabla 3 y la Figura 2 a continuación se muestran los resultados detallados del análisis de ambos estudios. Tabla 3: Variables de eficacia en la semana 24, 52 y 76/100 (Full Analysis Set con LOCF C)) en los estudios COPERNICUS y GALILEO Variables de eficacia COPERNICUS GALILEO 24 semanas 52 semanas 100 semanas 24 semanas 52 semanas 76 semanas Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Control (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Control E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Control E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Control (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Control (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Control G) (N = 68) Proporción de pacientes con ganancia ≥15 letras respecto al valor basal 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% Diferencia ponderada A,B,E) (IC 95%) valor p 44,8% (33,0; 56,6) p < 0,0001 25,9% (11,8; 40,1) p = 0,0006 26,7% (13,1; 40,3) p = 0,0003 38,3% (24,4; 52,1) p < 0,0001 27,9% (13,0; 42,7) p = 0,0004 28,0% (13,3; 42,6) p = 0,0004 Cambio medio en la AVMC C) medida por puntuación de letras ETDRS C) respecto al valor basal (DE) 17,3 (12,8) ‑4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Diferencia en la media MC A,C,D,E) (IC 95%) valor p 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 A) La diferencia es aflibercept 2 mg Q4 semanas menos control B) La diferencia y el intervalo de confianza (IC) se calculan mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustada por región (América frente al resto del mundo para COPERNICUS y Europa frente a Asia/Pacífico para GALILEO) y categoría de AVMC basal (> 20/200 y ≤ 20/200) C) AVMC: Agudeza Visual Mejor Corregida; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; DE: desviación estándar; MC: medias de mínimos cuadrados obtenidas mediante ANCOVA D) Diferencia de medias MC e IC basados en un modelo ANCOVA con factores grupo de tratamiento, región (América frente al resto del mundo para COPERNICUS y Europa frente a Asia/Pacífico para GALILEO) y categoría de AVMC basal (> 20/200 y ≤ 20/200) E) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control podían recibir aflibercept según necesidad, con una frecuencia máxima de cada 4 semanas durante las semanas 24 a 52; los pacientes tenían visitas cada 4 semanas. F) En el estudio COPERNICUS, tanto los pacientes del grupo control como los del grupo aflibercept 2 mg recibieron aflibercept 2 mg según necesidad, con una frecuencia máxima de cada 4 semanas desde la semana 52 hasta la 96; los pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias, pero podían ser vistos cada 4 semanas si era necesario. G) En el estudio GALILEO, tanto los pacientes del grupo control como los del grupo aflibercept 2 mg recibieron aflibercept 2 mg según necesidad cada 8 semanas desde la semana 52 hasta la 68; los pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas. Figura 2: Cambio medio desde el valor basal hasta la semana 76/100 en agudeza visual por grupo de tratamiento en los estudios COPERNICUS y GALILEO (Full Analysis Set) En GALILEO, el 86,4% (n=89) del grupo aflibercept y el 79,4% (n=54) del grupo de simulación presentaban OVCR perfundida al inicio. En la semana 24, fue del 91,8% (n=89) en el grupo aflibercept y del 85,5% (n=47) en el grupo de simulación. Estas proporciones se mantuvieron en la semana 76, con un 84,3% (n=75) en el grupo aflibercept y un 84,0% (n=42) en el grupo de simulación. En COPERNICUS, el 67,5% (n = 77) del grupo aflibercept y el 68,5% (n = 50) del grupo de simulación presentaban OVCR perfundida al inicio. En la semana 24, fue del 87,4% (n = 90) en el grupo aflibercept y del 58,6% (n = 34) en el grupo de simulación. Estas proporciones se mantuvieron en la semana 100, con un 76,8% (n = 76) en el grupo aflibercept y un 78% (n = 39) en el grupo de simulación. Los pacientes del grupo de simulación podían recibir aflibercept a partir de la semana 24. El efecto beneficioso del tratamiento con aflibercept sobre la función visual fue similar en los subgrupos basales de pacientes con perfusión y sin perfusión. Los efectos del tratamiento en otros subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual basal, duración de la OVCR) en cada estudio fueron, en general, coherentes con los resultados de las poblaciones globales. En el análisis combinado de los datos de GALILEO y COPERNICUS, aflibercept mostró cambios clínicamente relevantes respecto al valor basal en la variable secundaria de eficacia prespecificada, el NEI VFQ-25. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, correspondiente a una ganancia de 15 letras en la AVMC. Edema macular secundario a OVRR La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y con control activo en pacientes con edema macular secundario a OVRR (VIBRANT), que incluyó la oclusión hemi-retiniana. Se trataron y resultaron evaluables para eficacia un total de 181 pacientes (91 con aflibercept). Las edades oscilaron entre 42 y 94 años, con una media de 65 años. En el estudio de OVRR, aproximadamente el 58% (53/91) de los pacientes aleatorizados a tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 23% (21/91) tenían 75 años o más. En el estudio, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1 a aflibercept 2 mg cada 8 semanas tras 6 inyecciones mensuales iniciales o a fotocoagulación con láser administrada al inicio (grupo de control con láser). Los pacientes del grupo de control con láser podían recibir fotocoagulación con láser adicional («tratamiento de rescate con láser») a partir de la semana 12, con un intervalo mínimo de 12 semanas. Basándose en criterios prespecificados, los pacientes del grupo láser podían recibir tratamiento de rescate con aflibercept 2 mg a partir de la semana 24, administrado cada 4 semanas durante 3 meses y, posteriormente, cada 8 semanas. En el estudio VIBRANT, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de AVMC en la semana 24 respecto al valor basal, y el grupo aflibercept fue superior al control con láser. Una variable secundaria de eficacia fue el cambio en la agudeza visual en la semana 24 respecto al valor basal, que resultó estadísticamente significativa a favor de aflibercept en el estudio VIBRANT. El curso de la mejoría visual fue rápido, con un máximo a los 3 meses y mantenimiento del efecto hasta el mes 12. En el grupo láser, 67 pacientes recibieron tratamiento de rescate con aflibercept a partir de la semana 24 (grupo Control Activo/aflibercept 2 mg), lo que se tradujo en una mejoría de la agudeza visual de aproximadamente 5 letras desde la semana 24 hasta la 52. En la Tabla 4 y la Figura 3 a continuación se muestran los resultados detallados del análisis del estudio VIBRANT. Tabla 4: Variables de eficacia en la semana 24 y la semana 52 (Full Analysis Set con LOCF) en el estudio VIBRANT Variables de eficacia VIBRANT 24 semanas 52 semanas Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Control Activo (láser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Control Activo (láser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Proporción de pacientes con ganancia ≥15 letras respecto al valor basal (%) 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% Diferencia ponderada A,B) (%) (IC 95%) valor p 26,6% (13,0; 40,1) p = 0,0003 16,2% (2,0; 30,5) p = 0,0296 Cambio medio en la AVMC medida por puntuación de letras ETDRS respecto al valor basal (DE) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Diferencia en la media MC A,C) (IC 95%) valor p 10,5 (7,1; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7; 8,7) p = 0,0035 F) A) La diferencia es aflibercept 2 mg Q4 semanas menos control con láser B) La diferencia y el IC 95% se calculan mediante el esquema de ponderación de Mantel-Haenszel ajustado por región (Norteamérica frente a Japón) y categoría de AVMC basal (> 20/200 y ≤ 20/200) C) Diferencia de medias MC e IC 95% basados en un modelo ANCOVA con grupo de tratamiento, categoría de AVMC basal (> 20/200 y ≤ 20/200) y región (Norteamérica frente a Japón) como efectos fijos, y AVMC basal como covariable. D) A partir de la semana 24, el intervalo de tratamiento en el grupo aflibercept se extendió para todos los sujetos de 4 a 8 semanas hasta la semana 48. E) A partir de la semana 24, los sujetos del grupo láser podían recibir tratamiento de rescate con aflibercept si cumplían al menos un criterio de elegibilidad prespecificado. En total, 67 sujetos de este grupo recibieron tratamiento de rescate con aflibercept. El régimen fijo para el rescate con aflibercept fue de tres administraciones de aflibercept 2 mg cada 4 semanas seguidas de inyecciones cada 8 semanas. F) Valor p nominal Figura 3: Cambio medio en la AVMC medida por puntuación de letras ETDRS desde el valor basal hasta la semana 52 en el estudio VIBRANT Al inicio, la proporción de pacientes perfundidos en los grupos aflibercept y láser fue del 60% y del 68%, respectivamente. En la semana 24 estas proporciones fueron del 80% y del 67%, respectivamente. En el grupo aflibercept, la proporción de pacientes perfundidos se mantuvo hasta la semana 52. En el grupo láser, en el que los pacientes podían recibir tratamiento de rescate con aflibercept desde la semana 24, la proporción de pacientes perfundidos aumentó hasta el 78% en la semana 52. Edema macular diabético La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y con control activo en pacientes con EMD (VIVIDDME y VISTADME). Se trataron y resultaron evaluables para eficacia un total de 862 pacientes, 576 con aflibercept. Las edades oscilaron entre 23 y 87 años, con una media de 63 años. En los estudios de EMD, aproximadamente el 47% (268/576) de los pacientes aleatorizados a tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 9% (52/576) tenían 75 años o más. La mayoría de los pacientes en ambos estudios padecían diabetes de tipo II. En ambos estudios, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 regímenes de dosificación: 1) aflibercept 2 mg cada 8 semanas tras 5 inyecciones mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept 2 mg cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); y 3) fotocoagulación con láser macular (control activo). A partir de la semana 24, los pacientes que alcanzaron un umbral prespecificado de pérdida de visión fueron elegibles para recibir tratamiento adicional: los pacientes de los grupos aflibercept podían recibir láser y los del grupo control podían recibir aflibercept. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio medio respecto al valor basal en la AVMC en la semana 52, y tanto los grupos de aflibercept 2Q8 como los de aflibercept 2Q4 demostraron significación estadística y fueron superiores al grupo control. Este beneficio se mantuvo hasta la semana 100. En la Tabla 5 y la Figura 4 a continuación se muestran los resultados detallados del análisis de los estudios VIVIDDME y VISTADME. Tabla 5: Variables de eficacia en la semana 52 y la semana 100 (Full Analysis Set con LOCF) en los estudios VIVIDDME y VISTADME Variables de eficacia VIVIDDME VISTADME 52 semanas 100 semanas 52 semanas 100 semanas Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Control Activo (láser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Control Activo (láser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Control Activo (láser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Control Activo (láser) (N = 154) Cambio medio en la AVMC medida por puntuación de letras ETDRS E respecto al valor basal 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Diferencia en la media MC B,C,E (IC 97,5%) 9,1 (6,3; 11,8) 9,3 (6,5; 12,0) 8,2 (5,2; 11,3) 10,7 (7,6; 13,8) 10,45 (7,7; 13,2) 12,19 (9,4; 15,0) 10,1 (7,0; 13,3) 10,6 (7,1; 14,2) Proporción de pacientes con ganancia ≥ 15 letras respecto al valor basal 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% Diferencia ajustada D,C,E (IC 97,5%) 24% (13,5; 34,9) 23% (12,6; 33,9) 19,0% (8,0; 29,9) 26,1% (14,8; 37,5) 23% (13,5; 33,1) 34% (24,1; 44,4) 20,1% (9,6; 30,6) 25,8% (15,1; 36,6) A Tras inicio del tratamiento con 5 inyecciones mensuales B Media MC e IC basados en un modelo ANCOVA con la medición basal de AVMC como covariable y el grupo de tratamiento como factor. Adicionalmente, la región (Europa/Australia frente a Japón) se incluyó como factor en VIVIDDME, y los antecedentes de IM y/o ACV como factor en VISTADME C La diferencia es grupo aflibercept menos grupo control activo (láser) D La diferencia con intervalo de confianza (IC) y prueba estadística se calcula mediante el esquema de ponderación de Mantel-Haenszel, ajustado por región (Europa/Australia frente a Japón) en VIVIDDME y por antecedentes médicos de IM o ACV en VISTADME E AVMC: Agudeza Visual Mejor Corregida; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; MC: medias de mínimos cuadrados obtenidas mediante ANCOVA; IC: Intervalo de confianza Figura 4: Cambio medio en la AVMC medida por puntuación de letras ETDRS desde el valor basal hasta la semana 100 en los estudios VIVIDDME y VISTADME Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, terapia anti-VEGF previa) en cada estudio y en el análisis combinado fueron, en general, coherentes con los resultados de las poblaciones globales. En los estudios VIVIDDME y VISTADME, 36 (9%) y 197 (43%) pacientes habían recibido terapia anti-VEGF previa, respectivamente, con un período de lavado de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento en el subgrupo de pacientes tratados previamente con un inhibidor del VEGF fueron similares a los observados en pacientes no expuestos a inhibidores del VEGF. Los pacientes con enfermedad bilateral podían recibir tratamiento anti-VEGF en el ojo contralateral si el médico lo consideraba necesario. En el estudio VISTADME, 217 (70,7%) de los pacientes con aflibercept recibieron inyecciones bilaterales de aflibercept hasta la semana 100; en el estudio VIVIDDME, 97 (35,8%) de los pacientes con aflibercept recibieron un tratamiento anti-VEGF diferente en el ojo contralateral. Un ensayo comparativo independiente (DRCR.net Protocol T) utilizó un régimen de dosificación flexible basado en criterios estrictos de retratamiento por TCO y visión. En el grupo de tratamiento con aflibercept (n = 224) en la semana 52, este régimen dio lugar a una media de 9,2 inyecciones por paciente, similar al número de dosis administradas en el grupo aflibercept 2Q8 en VIVIDDME y VISTADME, mientras que la eficacia global del grupo aflibercept en Protocol T fue comparable a la del grupo aflibercept 2Q8 en VIVIDDME y VISTADME. En Protocol T se observó una ganancia media de 13,3 letras, con un 42% de pacientes que ganaron al menos 15 letras de visión respecto al valor basal. Los resultados de seguridad mostraron que las incidencias globales de acontecimientos adversos oculares y no oculares (incluidos los ATE) fueron comparables entre todos los grupos de tratamiento en cada uno de los estudios y entre los estudios. VIOLET, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo, de 100 semanas, en pacientes con EMD, comparó tres regímenes distintos de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos, en el que el tratamiento se inició con 5 dosis mensuales consecutivas seguidas de una dosificación cada 2 meses. El estudio evaluó la no inferioridad de aflibercept 2 mg dosificado según un régimen de tratar y extender (2T&E, en el que los intervalos entre inyecciones se mantuvieron en un mínimo de 8 semanas y se extendieron gradualmente en función de los resultados clínicos y anatómicos) y aflibercept 2 mg administrado según necesidad (2PRN, en el que los pacientes eran observados cada 4 semanas e inyectados cuando se necesitaba, en función de los resultados clínicos y anatómicos), frente a aflibercept 2 mg dosificado cada 8 semanas (2Q8) durante el segundo y tercer año de tratamiento. La variable principal de eficacia (cambio en la AVMC desde el inicio hasta la semana 52) fue de 0,5 ± 6,7 letras en el grupo 2T&E y de 1,7 ± 6,8 letras en el grupo 2PRN, frente a 0,4 ± 6,7 letras en el grupo 2Q8, alcanzando la no inferioridad estadística (p<0,0001 para ambas comparaciones; margen de NI 4 letras). Los cambios en la AVMC desde el inicio hasta la semana 100 fueron coherentes con los resultados de la semana 52: ‑0,1 ± 9,1 letras en el grupo 2T&E y 1,8 ± 9,0 letras en el grupo 2PRN, frente a 0,1 ± 7,2 letras en el grupo 2Q8. El número medio de inyecciones a lo largo de las 100 semanas fue de 12,3, 10,0 y 11,5 para 2Q8fix, 2T&E y 2PRN, respectivamente. Los perfiles de seguridad ocular y sistémico en los 3 grupos de tratamiento fueron similares a los observados en los estudios pivotales VIVID y VISTA. En el grupo 2T&E, los incrementos y decrementos de los intervalos entre inyecciones quedaban a criterio del investigador; en el estudio se recomendaron incrementos de 2 semanas. Neovascularización coroidea miópica La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con simulación en pacientes asiáticos no tratados previamente con NVC miópica. Se trataron y resultaron evaluables para eficacia un total de 121 pacientes (90 con aflibercept). Las edades oscilaron entre 27 y 83 años, con una media de 58 años. En el estudio de NVC miópica, aproximadamente el 36% (33/91) de los pacientes aleatorizados a tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 10% (9/91) tenían 75 años o más. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 3:1 a recibir aflibercept 2 mg por vía intravítrea o inyecciones simuladas, administradas una sola vez al inicio del estudio, con inyecciones adicionales mensuales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad hasta la semana 24, momento en que se evaluó la variable principal. En la semana 24, los pacientes inicialmente aleatorizados a simulación pudieron recibir la primera dosis de aflibercept. A partir de entonces, los pacientes de ambos grupos siguieron siendo elegibles para inyecciones adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept para la variable principal (cambio en la AVMC) y para la variable secundaria de eficacia confirmatoria (proporción de pacientes que ganaron 15 letras en la AVMC) en la semana 24 respecto al valor basal. Las diferencias para ambas variables se mantuvieron hasta la semana 48. En la Tabla 6 y la Figura 5 a continuación se muestran los resultados detallados del análisis del estudio MYRROR. Tabla 6: Variables de eficacia en la semana 24 (análisis principal) y la semana 48 en el estudio MYRROR (Full Analysis Set con LOCF A)) Variables de eficacia MYRROR 24 semanas 48 semanas Aflibercept 2 mg (N = 90) Simulación (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Simulación/Aflibercept 2 mg (N = 31) Cambio medio en la AVMC B) medida por puntuación de letras ETDRS respecto al valor basal (DE) B) 12,1 (8,3) ‑2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Diferencia en la media MC C,D,E) (IC 95%) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Proporción de pacientes con ganancia ≥15 letras respecto al valor basal 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% Diferencia ponderada D,F) (IC 95%) 29,2% (14,4; 44,0) 21,0% (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward B) AVMC: Agudeza Visual Mejor Corregida; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; DE: Desviación Estándar C) Media MC: medias de mínimos cuadrados obtenidas mediante un modelo ANCOVA D) IC: Intervalo de Confianza E) Diferencia de medias MC e IC 95% basados en un modelo ANCOVA con grupo de tratamiento y país (designaciones de país) como efectos fijos, y AVMC basal como covariable. F) La diferencia y el IC 95% se calculan mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustada por país (designaciones de país) Figura 5: Cambio medio desde el valor basal hasta la semana 48 en agudeza visual por grupo de tratamiento en el estudio MYRROR (Full Analysis Set, LOCF) Población pediátrica La autoridad reguladora ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene aflibercept en todos los grupos de la población pediátrica en DMAE húmeda, OVCR, OVRR, EMD y NVC miópica (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).