Ahzantive

Фармакотерапевтична група: Засоби, що застосовуються в офтальмології / Засоби, що пригнічують неоваскуляризацію Код АТХ: S01LA05 Афліберцепт — рекомбінантний злитий білок, що складається з фрагментів позаклітинних доменів 1 та 2 рецепторів VEGF людини, з'єднаних із Fc-фрагментом IgG1 людини. Афліберцепт виробляється у клітинах яєчників китайського хом'яка (CHO) K1 за технологією рекомбінантної ДНК. Афліберцепт діє як розчинний рецептор-приманка, що зв'язує VEGF-A та PlGF з вищою спорідненістю, ніж їх природні рецептори, та завдяки цьому здатний пригнічувати зв'язування й активацію цих споріднених рецепторів VEGF. Afqlir є біоподібним лікарським засобом. Механізм дії Фактор росту ендотелію судин-А (VEGF-A) та плацентарний фактор росту (PlGF) належать до родини ангіогенних факторів VEGF, які можуть діяти як потужні мітогенні, хемотаксичні фактори та фактори судинної проникності для ендотеліальних клітин. VEGF діє через дві рецепторні тирозинкінази: VEGFR-1 та VEGFR-2, наявні на поверхні ендотеліальних клітин. PlGF зв'язується лише з VEGFR-1, який також наявний на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та надмірної судинної проникності. PlGF може діяти синергічно з VEGF-A у цих процесах, а також відомо, що він сприяє інфільтрації лейкоцитів та судинному запаленню. Фармакодинамічні ефекти волога ВМД Волога ВМД характеризується патологічною хоріоідальною неоваскуляризацією (ХНВ). Просочування крові та рідини з ХНВ може спричиняти потовщення сітківки або набряк та/або суб-/інтраретинальний крововилив, що призводить до зниження гостроти зору. У пацієнтів, які отримували лікування афліберцептом (одна ін'єкція на місяць протягом трьох послідовних місяців з подальшим введенням однієї ін'єкції кожні 2 місяці), центральна товщина сітківки [ЦТС] зменшувалася незабаром після початку лікування, а середній розмір ураження ХНВ зменшувався, що узгоджується з результатами, отриманими при застосуванні ранібізумабу 0,5 мг щомісяця. У дослідженні VIEW1 спостерігалося середнє зменшення ЦТС за даними оптичної когерентної томографії (ОКТ) (‑130 та ‑129 мкм на 52-му тижні для груп афліберцепту 2 мг кожні два місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Також на 52-му тижні в дослідженні VIEW2 спостерігалося середнє зменшення ЦТС за даними ОКТ (‑149 та ‑139 мкм для груп афліберцепту 2 мг кожні два місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Зменшення розміру ХНВ та ЦТС загалом зберігалося на другому році досліджень. Дослідження ALTAIR проводилося в японських пацієнтів з нелікованою раніше вологою ВМД та показало результати, подібні до результатів досліджень VIEW: застосовувалися 3 початкові щомісячні ін'єкції афліберцепту 2 мг, потім одна ін'єкція через 2 місяці, а далі — продовження за схемою «лікувати-і-подовжувати» зі змінними інтервалами лікування (коригування на 2 або 4 тижні) до максимального інтервалу 16 тижнів згідно з попередньо визначеними критеріями. На 52-му тижні середнє зменшення центральної товщини сітківки (ЦТС) за даними ОКТ становило ‑134,4 та ‑126,1 мкм для груп із коригуванням на 2 та 4 тижні відповідно. Частка пацієнтів без рідини за даними ОКТ на 52-му тижні становила 68,3% та 69,1% у групах із коригуванням на 2 та 4 тижні відповідно. Зменшення ЦТС загалом зберігалося в обох групах лікування на другому році дослідження ALTAIR. Дослідження ARIES було розроблене для оцінки не меншої ефективності схеми «лікувати-і-подовжувати» з афліберцептом 2 мг, розпочатої одразу після введення 3 початкових щомісячних ін'єкцій та однієї додаткової ін'єкції через 2 місяці, порівняно зі схемою «лікувати-і-подовжувати», розпочатою через рік лікування. У пацієнтів, які потребували частішого введення, ніж Q8, принаймні одного разу за час дослідження, ЦТС залишалася вищою, але середнє зменшення ЦТС від вихідного рівня до 104-го тижня становило ‑160,4 мкм, що подібно до пацієнтів, які отримували лікування з інтервалом Q8 або рідше. Макулярний набряк внаслідок ОЦВС та ОГВС При ОЦВС та ОГВС виникає ішемія сітківки, що сигналізує про вивільнення VEGF, який своєю чергою дестабілізує щільні з'єднання та сприяє проліферації ендотеліальних клітин. Підвищена регуляція VEGF пов'язана з порушенням гематоретинального бар'єру, підвищеною судинною проникністю, набряком сітківки та неоваскуляризаційними ускладненнями. У пацієнтів, які отримували 6 послідовних щомісячних ін'єкцій афліберцепту 2 мг, спостерігалася послідовна, швидка та виражена морфологічна відповідь (за показниками покращення середньої ЦТС). На 24-му тижні зменшення ЦТС було статистично значуще вищим порівняно з контролем у всіх трьох дослідженнях (COPERNICUS при ОЦВС: ‑457 проти ‑145 мкм; GALILEO при ОЦВС: ‑449 проти ‑169 мкм; VIBRANT при ОГВС: ‑280 проти ‑128 мкм). Це зменшення ЦТС від вихідного рівня зберігалося до кінця кожного дослідження: 100-го тижня у COPERNICUS, 76-го тижня у GALILEO та 52-го тижня у VIBRANT. Діабетичний макулярний набряк Діабетичний макулярний набряк є наслідком діабетичної ретинопатії та характеризується підвищеною судинною проникністю й ушкодженням капілярів сітківки, що може призводити до зниження гостроти зору. У пацієнтів, які отримували лікування афліберцептом, більшість з яких була класифікована як хворі на цукровий діабет 2 типу, спостерігалася швидка та виражена морфологічна відповідь (ЦТС, рівень DRSS). У дослідженнях VIVID DME та VISTA DME спостерігалося статистично значуще більше середнє зменшення ЦТС від вихідного рівня до 52-го тижня у пацієнтів, які отримували афліберцепт, порівняно з лазерним контролем: ‑192,4 та ‑183,1 мкм для груп афліберцепту 2Q8 та ‑66,2 і ‑73,3 мкм для контрольних груп відповідно. На 100-му тижні зменшення зберігалося: ‑195,8 і ‑191,1 мкм для груп афліберцепту 2Q8 та ‑85,7 і ‑83,9 мкм для контрольних груп у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME відповідно. Покращення на ≥2 ступені за шкалою DRSS оцінювалося в попередньо визначений спосіб у VIVID DME та VISTA DME . Шкалу DRSS можна було оцінити у 73,7% пацієнтів у VIVID DME та 98,3% пацієнтів у VISTA DME . На 52-му тижні 27,7% та 29,1% пацієнтів у групах афліберцепту 2Q8 і 7,5% та 14,3% пацієнтів у контрольних групах мали покращення за шкалою DRSS на ≥2 ступені. На 100-му тижні відповідні відсотки становили 32,6% і 37,1% у групах афліберцепту 2Q8 та 8,2% і 15,6% у контрольних групах. У дослідженні VIOLET порівнювалися три різні режими дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після щонайменше одного року лікування з фіксованими інтервалами, де лікування розпочиналося з 5 послідовних щомісячних доз з подальшим введенням кожні 2 місяці. На 52-му та 100-му тижнях дослідження, тобто на другому й третьому році лікування, середні зміни ЦТС були клінічно подібними для груп «лікувати-і-подовжувати» (2T&E), «за потреби» (2PRN) та 2Q8 і становили ‑2,1, 2,2 та ‑18,8 мкм на 52-му тижні та 2,3, ‑13,9 і ‑15,5 мкм на 100-му тижні відповідно. Міопічна хоріоідальна неоваскуляризація Міопічна хоріоідальна неоваскуляризація (міопічна ХНВ) є частою причиною втрати зору у дорослих з патологічною міопією. Вона розвивається як механізм загоєння ран внаслідок розривів мембрани Бруха та становить найбільш загрозливу для зору подію при патологічній міопії. У пацієнтів, які отримували лікування афліберцептом у дослідженні MYRROR (одна ін'єкція на початку терапії з додатковими ін'єкціями у разі персистенції або рецидиву захворювання), ЦТС зменшувалася незабаром після початку лікування з перевагою афліберцепту на 24-му тижні (‑79 мкм та ‑4 мкм для групи лікування афліберцептом 2 мг і контрольної групи відповідно), що зберігалося до 48-го тижня. Крім того, зменшився середній розмір ураження ХНВ. Клінічна ефективність та безпека волога ВМД Безпека та ефективність афліберцепту оцінювалися у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з вологою ВМД (VIEW1 та VIEW2), у яких загалом 2 412 пацієнтів отримали лікування й були придатними для оцінки ефективності (1 817 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 49 до 99 років, у середньому 76 років. У цих клінічних дослідженнях приблизно 89% (1 616/1 817) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали 65 років або більше, та приблизно 63% (1 139/1 817) — 75 років або більше. У кожному дослідженні пацієнтів випадковим чином розподіляли у співвідношенні 1:1:1:1 на 1 з 4 режимів дозування: 1) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 8 тижнів після 3 початкових щомісячних доз (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); 3) афліберцепт у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 0,5Q4); та 4) ранібізумаб у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні (ранібізумаб 0,5Q4). На другому році досліджень пацієнти продовжували отримувати початково рандомізовану дозу, але за модифікованим графіком дозування, обумовленим оцінкою візуальних та анатомічних результатів, з максимальним інтервалом дозування 12 тижнів, визначеним протоколом. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів у Per Protocol Set, які зберегли зір, тобто втратили менше ніж 15 літер гостроти зору від вихідного рівня на 52-му тижні. У дослідженні VIEW1 на 52-му тижні 95,1% пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4% пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. У дослідженні VIEW2 на 52-му тижні 95,6% пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4% пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. В обох дослідженнях афліберцепт показав не меншу ефективність і клінічну еквівалентність порівняно з групою ранібізумабу 0,5Q4. Детальні результати об'єднаного аналізу обох досліджень наведено в Таблиці 2 та на Рисунку 1 нижче. Таблиця 2 : Результати ефективності на 52-му тижні (первинний аналіз) та на 96-му тижні; об'єднані дані досліджень VIEW1 та VIEW2 B) Показник ефективності Афліберцепт 2Q8 E) (афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 3 початкових щомісячних доз) (N = 607) Ранібізумаб 0,5Q4 (ранібізумаб 0,5 мг кожні 4 тижні) (N = 595) 52-й тиждень 96-й тиждень 52-й тиждень 96-й тиждень Середня кількість ін'єкцій від вихідного рівня 7,6 11,2 12,3 16,5 Середня кількість ін'єкцій з 52-го до 96-го тижня 4,2 4,7 Частка пацієнтів із втратою <15 літер від вихідного рівня (PPS A) ) 95,33% B) 92,42% 94,42% B) 91,60% Різниця C) 0,9% 0,8% (95% ДІ) D) (-1,7, 3,5) F) (-2,3, 3,8) F) Середня зміна BCVA за рахунком літер ETDRS A) від вихідного рівня 8,40 7,62 8,74 7,89 Різниця у середній зміні LS A) (літери ETDRS) C) (95% ДІ) D) -0,32 (-1,87, 1,23) -0,25 (-1,98, 1,49) Частка пацієнтів із приростом ≥15 літер від вихідного рівня 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% Різниця C) (95% ДІ) D) -1,5% (-6,8, 3,8) 1,8% (-3,5, 7,1) A) BCVA: Найкраща скоригована гострота зору ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Середні значення найменших квадратів за ANCOVA PPS: Per Protocol Set B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) для всіх аналізів, окрім частки пацієнтів зі збереженою гостротою зору на 52-му тижні, де застосовано PPS C) Різниця — це значення групи афліберцепту мінус значення групи ранібізумабу. Позитивне значення на користь афліберцепту. D) Довірчий інтервал (ДІ) обчислений нормальним наближенням E) Після початку лікування трьома щомісячними дозами F) Довірчий інтервал, повністю розташований вище ‑10%, свідчить про не меншу ефективність афліберцепту порівняно з ранібізумабом Рисунок 1 . Середня зміна гостроти зору від вихідного рівня до 96-го тижня за об'єднаними даними досліджень View1 і View2 В об'єднаному аналізі даних VIEW1 та VIEW2 афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від вихідного рівня за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — Опитувальником зорових функцій Національного очного інституту (NEI VFQ-25) — без клінічно значущих відмінностей від ранібізумабу. Величина цих змін була подібною до спостережуваної в опублікованих дослідженнях, що відповідало приросту 15 літер за найкращою скоригованою гостротою зору (BCVA). На другому році досліджень ефективність загалом зберігалася до останньої оцінки на 96-му тижні, причому 2–4% пацієнтів потребували всіх ін'єкцій щомісяця, а третина пацієнтів потребувала щонайменше однієї ін'єкції з інтервалом лише в один місяць. Зменшення середньої площі ХНВ було очевидним у всіх групах дозування в обох дослідженнях. Результати ефективності у всіх придатних для оцінки підгрупах (наприклад, вік, стать, раса, вихідна гострота зору, тип ураження, розмір ураження) у кожному дослідженні та в об'єднаному аналізі узгоджувалися з результатами в загальній популяції. ALTAIR — 96-тижневе багатоцентрове, рандомізоване, відкрите дослідження за участю 247 японських пацієнтів з нелікованою раніше вологою ВМД, розроблене для оцінки ефективності та безпеки афліберцепту за двома різними інтервалами коригування (2 та 4 тижні) схеми «лікувати-і-подовжувати». Усі пацієнти отримували щомісячні дози афліберцепту 2 мг протягом 3 місяців з подальшим введенням однієї ін'єкції через 2-місячний інтервал. На 16-му тижні пацієнтів рандомізували 1:1 на дві групи лікування: 1) афліберцепт за схемою «лікувати-і-подовжувати» з коригуванням на 2 тижні та 2) афліберцепт за схемою «лікувати-і-подовжувати» з коригуванням на 4 тижні. Подовження або скорочення інтервалу лікування визначалося на основі візуальних та/або анатомічних критеріїв, встановлених протоколом, з максимальним інтервалом лікування 16 тижнів для обох груп. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня. Вторинними кінцевими точками ефективності були частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, та частка пацієнтів, які набули щонайменше 15 літер BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня. На 52-му тижні пацієнти у групі «лікувати-і-подовжувати» з коригуванням на 2 тижні набули в середньому 9,0 літер від вихідного рівня порівняно з 8,4 літерами у групі з коригуванням на 4 тижні [LS середня різниця в літерах (95% ДІ): ‑0,4 (‑3,8, 3,0), ANCOVA]. Частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, у двох групах лікування була подібною (96,7% у групі з коригуванням на 2 тижні та 95,9% у групі з коригуванням на 4 тижні). Частка пацієнтів, які набули ≥15 літер на 52-му тижні, становила 32,5% у групі з коригуванням на 2 тижні та 30,9% у групі з коригуванням на 4 тижні. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів або більше, становила 42,3% у групі з коригуванням на 2 тижні та 49,6% у групі з коригуванням на 4 тижні. Крім того, у групі з коригуванням на 4 тижні 40,7% пацієнтів подовжили інтервал до 16 тижнів. На останньому візиті до 52-го тижня 56,8% та 57,8% пацієнтів у групах з коригуванням на 2 та 4 тижні відповідно мали наступну ін'єкцію, заплановану з інтервалом 12 тижнів або більше. На другому році дослідження ефективність загалом зберігалася до останньої оцінки на 96-му тижні з середнім приростом від вихідного рівня 7,6 літер у групі з коригуванням на 2 тижні та 6,1 літер у групі з коригуванням на 4 тижні. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів або більше, становила 56,9% у групі з коригуванням на 2 тижні та 60,2% у групі з коригуванням на 4 тижні. На останньому візиті до 96-го тижня 64,9% та 61,2% пацієнтів у групах з коригуванням на 2 та 4 тижні відповідно мали наступну ін'єкцію, заплановану з інтервалом 12 тижнів або більше. Протягом другого року лікування пацієнти в групах з коригуванням на 2 та 4 тижні отримали в середньому 3,6 та 3,7 ін'єкцій відповідно. За 2-річний період лікування пацієнти отримали в середньому 10,4 ін'єкцій. Профілі окулярної та системної безпеки були подібними до безпеки, що спостерігалася в основних дослідженнях VIEW1 та VIEW2. ARIES — 104-тижневе багатоцентрове, рандомізоване, відкрите, активно контрольоване дослідження за участю 269 пацієнтів з нелікованою раніше вологою ВМД, розроблене для оцінки не меншої ефективності та безпеки схеми дозування «лікувати-і-подовжувати», розпочатої після 3 послідовних щомісячних доз з подальшим подовженням до 2-місячного інтервалу лікування, порівняно зі схемою «лікувати-і-подовжувати», розпочатою після першого року лікування. Дослідження ARIES також вивчало відсоток пацієнтів, які потребували частішого лікування, ніж кожні 8 тижнів, на основі рішення дослідника. З 269 пацієнтів 62 пацієнти отримували частіше дозування принаймні одного разу за час дослідження. Такі пацієнти залишалися в дослідженні та отримували лікування відповідно до найкращого клінічного судження дослідника, але не частіше ніж кожні 4 тижні, причому їх інтервали лікування могли бути знову подовжені згодом. Середній інтервал лікування після рішення про частіше лікування становив 6,1 тижня. BCVA на 104-му тижні була нижчою у пацієнтів, які потребували більш інтенсивного лікування принаймні одного разу за час дослідження, порівняно з пацієнтами, які не потребували, а середня зміна BCVA від вихідного рівня до кінця дослідження становила +2,3 ± 15,6 літер. Серед пацієнтів, яких лікували частіше, 85,5% зберегли зір, тобто втратили менше ніж 15 літер, та 19,4% набули 15 літер або більше. Профіль безпеки пацієнтів, яких лікували частіше, ніж кожні 8 тижнів, був порівнянним з даними безпеки у VIEW1 та VIEW2. Макулярний набряк внаслідок ОЦВС Безпека та ефективність афліберцепту оцінювалися у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з макулярним набряком внаслідок ОЦВС (COPERNICUS та GALILEO), у яких загалом 358 пацієнтів отримали лікування й були придатними для оцінки ефективності (217 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 22 до 89 років, у середньому 64 роки. У дослідженнях ОЦВС приблизно 52% (112/217) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали 65 років або більше, та приблизно 18% (38/217) — 75 років або більше. В обох дослідженнях пацієнтів випадковим чином розподіляли у співвідношенні 3:2 на отримання 2 мг афліберцепту кожні 4 тижні (2Q4) або в контрольну групу, що отримувала плацебо-ін'єкції кожні 4 тижні, загалом 6 ін'єкцій. Після 6 послідовних щомісячних ін'єкцій пацієнти отримували лікування лише за відповідності попередньо визначеним критеріям повторного лікування, за винятком пацієнтів контрольної групи в дослідженні GALILEO, які продовжували отримувати плацебо (контроль до контролю) до 52-го тижня. З цього моменту всіх пацієнтів лікували за відповідності попередньо визначеним критеріям. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які набули щонайменше 15 літер BCVA на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Вторинним показником ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту в обох дослідженнях. Максимальне покращення гостроти зору досягалося на 3-му місяці з подальшою стабілізацією гостроти зору та ЦТС до 6-го місяця. Статистично значуща різниця зберігалася до 52-го тижня. Детальні результати аналізу обох досліджень наведено в Таблиці 3 та на Рисунку 2 нижче. Таблиця 3: Результати ефективності на 24-му, 52-му та 76/100-му тижні (Full Analysis Set з LOCF C) ) у дослідженнях COPERNICUS та GALILEO Показники ефективності COPERNICUS GALILEO 24 тижні 52 тижні 100 тижнів 24 тижні 52 тижні 76 тижнів Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 114) Контроль (N = 73) Афліберцепт 2 мг (N = 114) Контроль E) (N = 73) Афліберцепт F) 2 мг (N = 114) Контроль E,F) ( N = 73) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 103) Контроль (N = 68) Афліберцепт 2 мг (N = 103) Контроль (N = 68) Афліберцепт G) 2 мг (N = 103) Контроль G) (N = 68) Частка пацієнтів із приростом ≥15 літер від вихідного рівня 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% Зважена різниця A,B,E) (95% ДІ) p-значення 44,8% (33,0, 56,6) p < 0,0001 25,9% (11,8, 40,1) p = 0,0006 26,7% (13,1, 40,3) p=0,0003 38,3% (24,4, 52,1) p < 0,0001 27,9% (13,0, 42,7) p = 0,0004 28,0% (13,3, 42,6) p=0,0004 Середня зміна BCVA C) за рахунком літер ETDRS C) від вихідного рівня (SD) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Різниця у середніх LS A,C,D,E) (95% ДІ) p-значення 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1, 13,1) p=0,0070 A) Різниця — афліберцепт 2 мг Q4 тижні мінус контроль B) Різниця та довірчий інтервал (ДІ) обчислені за допомогою тесту Кокрана-Мантеля-Хензеля (CMH), скоригованого за регіоном (Америка проти решти світу для COPERNICUS та Європа проти Азії/Тихоокеанського регіону для GALILEO) та вихідною категорією BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) C) BCVA: Найкраща скоригована гострота зору ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward SD: Стандартне відхилення LS: Середні значення найменших квадратів за ANCOVA D) Середня різниця LS та довірчий інтервал на основі моделі ANCOVA з факторами «група лікування», «регіон» (Америка проти решти світу для COPERNICUS та Європа проти Азії/Тихоокеанського регіону для GALILEO) та «вихідна категорія BCVA» (> 20/200 та ≤ 20/200) E) У дослідженні COPERNICUS пацієнти контрольної групи могли отримувати афліберцепт за потреби з частотою до 4 тижнів у період з 24-го по 52-й тиждень; пацієнти відвідували клініку кожні 4 тижні. F) У дослідженні COPERNICUS пацієнти як контрольної групи, так і групи афліберцепту 2 мг отримували афліберцепт 2 мг за потреби з частотою до 4 тижнів, починаючи з 52-го по 96-й тиждень; пацієнти мали обов'язкові щоквартальні візити, але могли спостерігатися з частотою до 4 тижнів за необхідності. G) У дослідженні GALILEO пацієнти як контрольної групи, так і групи афліберцепту 2 мг отримували афліберцепт 2 мг за потреби кожні 8 тижнів, починаючи з 52-го по 68-й тиждень; пацієнти мали обов'язкові візити кожні 8 тижнів. Рисунок 2 : Середня зміна гостроти зору від вихідного рівня до 76/100-го тижня за групами лікування для досліджень COPERNICUS та GALILEO (Full Analysis Set) У дослідженні GALILEO 86,4% (n=89) пацієнтів групи афліберцепту та 79,4% (n=54) групи плацебо мали перфузовану ОЦВС на вихідному рівні. На 24-му тижні цей показник становив 91,8% (n=89) у групі афліберцепту та 85,5% (n=47) у групі плацебо. Ці частки зберігалися на 76-му тижні: 84,3% (n=75) у групі афліберцепту та 84,0% (n=42) у групі плацебо. У дослідженні COPERNICUS 67,5% (n = 77) пацієнтів групи афліберцепту та 68,5% (n = 50) групи плацебо мали перфузовану ОЦВС на вихідному рівні. На 24-му тижні цей показник становив 87,4% (n = 90) у групі афліберцепту та 58,6% (n = 34) у групі плацебо. Ці частки зберігалися на 100-му тижні: 76,8% (n = 76) у групі афліберцепту та 78% (n = 39) у групі плацебо. Пацієнти групи плацебо мали право отримувати афліберцепт з 24-го тижня. Сприятливий вплив лікування афліберцептом на зорові функції був подібним у вихідних підгрупах пацієнтів з перфузованою та неперфузованою ОЦВС. Ефекти лікування в інших придатних для оцінки підгрупах (наприклад, вік, стать, раса, вихідна гострота зору, тривалість ОЦВС) у кожному дослідженні загалом узгоджувалися з результатами в загальній популяції. В об'єднаному аналізі даних GALILEO та COPERNICUS афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від вихідного рівня за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — Опитувальником зорових функцій Національного очного інституту (NEI VFQ-25). Величина цих змін була подібною до спостережуваної в опублікованих дослідженнях, що відповідало приросту 15 літер за найкращою скоригованою гостротою зору (BCVA). Макулярний набряк внаслідок ОГВС Безпека та ефективність афліберцепту оцінювалися в рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, активно контрольованому дослідженні у пацієнтів з макулярним набряком внаслідок ОГВС (VIBRANT), яке включало геміретинальну венозну оклюзію. Загалом 181 пацієнт отримав лікування й був придатний для оцінки ефективності (91 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 42 до 94 років, у середньому 65 років. У дослідженні ОГВС приблизно 58% (53/91) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали 65 років або більше, та приблизно 23% (21/91) — 75 років або більше. У дослідженні пацієнтів випадковим чином розподіляли у співвідношенні 1:1 на отримання 2 мг афліберцепту кожні 8 тижнів після 6 початкових щомісячних ін'єкцій або лазерної фотокоагуляції на вихідному рівні (група лазерного контролю). Пацієнти у групі лазерного контролю могли отримувати додаткову лазерну фотокоагуляцію (так зване «рятувальне лазерне лікування»), починаючи з 12-го тижня з мінімальним інтервалом 12 тижнів. На основі попередньо визначених критеріїв пацієнти у групі лазера могли отримувати рятувальне лікування афліберцептом 2 мг з 24-го тижня, що вводилося кожні 4 тижні протягом 3 місяців з подальшим введенням кожні 8 тижнів. У дослідженні VIBRANT первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які набули щонайменше 15 літер BCVA на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем, та група афліберцепту перевершила лазерний контроль. Вторинною кінцевою точкою ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем, що було статистично значущим на користь афліберцепту в дослідженні VIBRANT. Перебіг покращення зору був швидким і досягав піку через 3 місяці зі збереженням ефекту до 12-го місяця. У групі лазера 67 пацієнтів отримали рятувальне лікування афліберцептом, починаючи з 24-го тижня (група активного контролю/афліберцепт 2 мг), що призвело до покращення гостроти зору приблизно на 5 літер з 24-го до 52-го тижня. Детальні результати аналізу дослідження VIBRANT наведено в Таблиці 4 та на Рисунку 3 нижче. Таблиця 4: Результати ефективності на 24-му та 52-му тижні (Full Analysis Set з LOCF) у дослідженні VIBRANT Показники ефективності VIBRANT 24 тижні 52 тижні Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 91) Активний контроль (лазер) (N = 90) Афліберцепт 2 мг Q8 (N = 91) D) Активний контроль (лазер)/Афліберцепт 2 мг E) (N = 90) Частка пацієнтів із приростом ≥15 літер від вихідного рівня (%) 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% Зважена різниця A,B) (%) (95% ДІ) p-значення 26,6% (13,0, 40,1) p=0,0003 16,2% (2,0, 30,5) p=0,0296 Середня зміна BCVA за рахунком літер ETDRS від вихідного рівня (SD) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Різниця у середніх LS A,C) (95% ДІ) p-значення 10,5 (7,1, 14,0) p<0,0001 5,2 (1,7, 8,7) p=0,0035 F) A) Різниця — афліберцепт 2 мг Q4 тижні мінус лазерний контроль B) Різниця та 95% ДІ обчислені за схемою зважування Мантеля-Хензеля, скоригованою за регіоном (Північна Америка проти Японії) та вихідною категорією BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) C) Середня різниця LS та 95% ДІ на основі моделі ANCOVA з групою лікування, вихідною категорією BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) та регіоном (Північна Америка проти Японії) як фіксованими ефектами, а також вихідною BCVA як коваріатою. D) З 24-го тижня інтервал лікування в групі афліберцепту було подовжено для всіх осіб з 4 тижнів до 8 тижнів до 48-го тижня. E) Починаючи з 24-го тижня особи у групі лазера могли отримувати рятувальне лікування афліберцептом, якщо відповідали щонайменше одному попередньо визначеному критерію придатності. Загалом 67 осіб у цій групі отримали рятувальне лікування афліберцептом. Фіксований режим для рятувального лікування афліберцептом — тричі афліберцепт 2 мг кожні 4 тижні з подальшими ін'єкціями кожні 8 тижнів. F) Номінальне p-значення Рисунок 3: Середня зміна BCVA за рахунком літер ETDRS від вихідного рівня до 52-го тижня в дослідженні VIBRANT На вихідному рівні частка перфузованих пацієнтів у групах афліберцепту та лазера становила 60% та 68% відповідно. На 24-му тижні ці частки становили 80% та 67% відповідно. У групі афліберцепту частка перфузованих пацієнтів зберігалася до 52-го тижня. У групі лазера, де пацієнти мали право на рятувальне лікування афліберцептом з 24-го тижня, частка перфузованих пацієнтів зросла до 78% до 52-го тижня. Діабетичний макулярний набряк Безпека та ефективність афліберцепту оцінювалися у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з ДМН (VIVID DME та VISTA DME ). Загалом 862 пацієнти отримали лікування й були придатні для оцінки ефективності, 576 — афліберцептом. Вік пацієнтів становив від 23 до 87 років, у середньому 63 роки. У дослідженнях ДМН приблизно 47% (268/576) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали 65 років або більше, та приблизно 9% (52/576) — 75 років або більше. Більшість пацієнтів в обох дослідженнях мали цукровий діабет 2 типу. В обох дослідженнях пацієнтів випадковим чином розподіляли у співвідношенні 1:1:1 на 1 з 3 режимів дозування: 1) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 8 тижнів після 5 початкових щомісячних ін'єкцій (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); та 3) макулярна лазерна фотокоагуляція (активний контроль). Починаючи з 24-го тижня, пацієнти, які відповідали попередньо визначеному порогу втрати зору, мали право отримувати додаткове лікування: пацієнти у групах афліберцепту могли отримувати лазер, а пацієнти контрольної групи могли отримувати афліберцепт. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня на 52-му тижні, причому обидві групи афліберцепту 2Q8 та афліберцепту 2Q4 продемонстрували статистичну значущість і перевершили контрольну групу. Ця користь зберігалася до 100-го тижня. Детальні результати аналізу досліджень VIVID DME та VISTA DME наведено в Таблиці 5 та на Рисунку 4 нижче. Таблиця 5: Результати ефективності на 52-му та 100-му тижні (Full Analysis Set з LOCF) у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME Показники ефективності VIVID DME VISTA DME 52 тижні 100 тижнів 52 тижні 100 тижнів Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 135) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 136) Активний контроль (лазер) (N = 132) Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 135) Афліберцепт 2 мг Q4 (N=136) Активний контроль (лазер) (N = 132) Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 151) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 154) Активний контроль (лазер) (N = 154) Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 151) Афліберцепт 2 мг Q4 (N=154) Активний контроль (лазер) (N = 154) Середня зміна BCVA за рахунком літер ETDRS E від вихідного рівня 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Різниця у середніх LS B,C,E (97,5% ДІ) 9,1 (6,3, 11,8) 9,3 (6,5, 12,0) 8,2 (5,2, 11,3) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 12,19 (9,4, 15,0) 10,1 (7,0, 13,3) 10,6 (7,1, 14,2) Частка пацієнтів із приростом ≥15 літер від вихідного рівня 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% Скоригована різниця D,C,E (97,5% ДІ) 24% (13,5, 34,9) 23% (12,6, 33,9) 19,0% (8,0, 29,9) 26,1% (14,8, 37,5) 23% (13,5, 33,1) 34% (24,1, 44,4) 20,1% (9,6, 30,6) 25,8% (15,1, 36,6) A Після початку лікування 5 щомісячними ін'єкціями B Середнє значення LS та ДІ на основі моделі ANCOVA з вихідним вимірюванням BCVA як коваріатою та фактором для групи лікування. Додатково регіон (Європа/Австралія проти Японії) було включено як фактор для VIVID DME , а історію ІМ та/або ГПМК — як фактор для VISTA DME C Різниця — група афліберцепту мінус група активного контролю (лазера) D Різниця з довірчим інтервалом (ДІ) та статистичний тест обчислені за схемою зважування Мантеля-Хензеля, скоригованою за регіоном (Європа/Австралія проти Японії) для VIVID DME та медичною історією ІМ або ГПМК для VISTA DME E BCVA: Найкраща скоригована гострота зору ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward LS: Середні значення найменших квадратів за ANCOVA ДІ: Довірчий інтервал Рисунок 4: Середня зміна BCVA за рахунком літер ETDRS від вихідного рівня до 100-го тижня в дослідженнях VIVID DME та VISTA DME Ефекти лікування у придатних для оцінки підгрупах (наприклад, вік, стать, раса, вихідний HbA1c, вихідна гострота зору, попередня анти-VEGF терапія) у кожному дослідженні та в об'єднаному аналізі загалом узгоджувалися з результатами в загальній популяції. У дослідженнях VIVID DME та VISTA DME 36 (9%) та 197 (43%) пацієнтів відповідно отримували попередню анти-VEGF терапію з періодом вимивання 3 місяці або довше. Ефекти лікування у підгрупі пацієнтів, які раніше отримували інгібітор VEGF, були подібними до тих, що спостерігалися у пацієнтів, які раніше не отримували інгібітор VEGF. Пацієнти з двостороннім захворюванням мали право отримувати анти-VEGF лікування в парному оці, якщо лікар вважав це за необхідне. У дослідженні VISTA DME 217 (70,7%) пацієнтів афліберцепту отримали двосторонні ін'єкції афліберцепту до 100-го тижня; у дослідженні VIVID DME 97 (35,8%) пацієнтів афліберцепту отримали іншу анти-VEGF терапію в парному оці. Незалежне порівняльне дослідження (DRCR.net Protocol T) використовувало гнучкий режим дозування на основі строгих критеріїв повторного лікування за ОКТ та зором. У групі лікування афліберцептом (n = 224) на 52-му тижні такий режим лікування привів до того, що пацієнти отримали в середньому 9,2 ін'єкцій, що подібно до кількості введених доз у групі афліберцепту 2Q8 у VIVID DME та VISTA DME , тоді як загальна ефективність групи лікування афліберцептом у Protocol T була порівнянною з групою афліберцепту 2Q8 у VIVID DME та VISTA DME . У Protocol T спостерігався середній приріст 13,3 літер з 42% пацієнтів, які набули щонайменше 15 літер зору від вихідного рівня. Результати безпеки показали, що загальна частота окулярних та позаокулярних небажаних подій (включаючи АТЕ) була порівнянною між усіма групами лікування в кожному з досліджень і між дослідженнями. VIOLET — 100-тижневе багатоцентрове, рандомізоване, відкрите, активно контрольоване дослідження у пацієнтів з ДМН, у якому порівнювалися три різні режими дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після щонайменше одного року лікування з фіксованими інтервалами, де лікування розпочиналося з 5 послідовних щомісячних доз з подальшим введенням кожні 2 місяці. У дослідженні оцінювалася не менша ефективність афліберцепту 2 мг, що вводився за схемою «лікувати-і-подовжувати» (2T&E, де інтервали між ін'єкціями підтримувалися на мінімумі 8 тижнів та поступово подовжувалися на основі клінічних і анатомічних результатів) та афліберцепту 2 мг, що вводився за потреби (2PRN, де пацієнтів спостерігали кожні 4 тижні та вводили за необхідності на основі клінічних і анатомічних результатів), порівняно з афліберцептом 2 мг, що вводився кожні 8 тижнів (2Q8) на другому та третьому році лікування. Первинна кінцева точка ефективності (зміна BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня) становила 0,5 ± 6,7 літер у групі 2T&E та 1,7 ± 6,8 літер у групі 2PRN порівняно з 0,4 ± 6,7 літер у групі 2Q8, досягши статистичної не меншої ефективності (p<0,0001 для обох порівнянь; межа NI 4 літери). Зміни BCVA від вихідного рівня до 100-го тижня узгоджувалися з результатами 52-го тижня: ‑0,1 ± 9,1 літер у групі 2T&E та 1,8 ± 9,0 літер у групі 2PRN порівняно з 0,1 ± 7,2 літер у групі 2Q8. Середня кількість ін'єкцій за 100 тижнів становила 12,3, 10,0 та 11,5 для 2Q8fix, 2T&E та 2PRN відповідно. Профілі окулярної та системної безпеки у всіх 3 групах лікування були подібними до спостережуваних в основних дослідженнях VIVID та VISTA. У групі 2T&E збільшення та зменшення інтервалів між ін'єкціями здійснювалося на розсуд дослідника; у дослідженні рекомендувалися збільшення на 2 тижні. Міопічна хоріоідальна неоваскуляризація Безпека та ефективність афліберцепту оцінювалися в рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у нелікованих раніше пацієнтів азійського походження з міопічною ХНВ. Загалом 121 пацієнт отримав лікування й був придатний для оцінки ефективності (90 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 27 до 83 років, у середньому 58 років. У дослідженні міопічної ХНВ приблизно 36% (33/91) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали 65 років або більше, та приблизно 10% (9/91) — 75 років або більше. Пацієнтів випадковим чином розподіляли у співвідношенні 3:1 на отримання 2 мг афліберцепту інтравітреально або плацебо-ін'єкцій, що вводилися одноразово на початку дослідження з додатковими ін'єкціями щомісяця у разі персистенції або рецидиву захворювання до 24-го тижня, коли оцінювалася первинна кінцева точка. На 24-му тижні пацієнти, спочатку рандомізовані на плацебо, мали право отримати першу дозу афліберцепту. Після цього пацієнти в обох групах продовжували мати право на додаткові ін'єкції у разі персистенції або рецидиву захворювання. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту для первинної кінцевої точки (зміна BCVA) та підтверджувальної вторинної кінцевої точки ефективності (частка пацієнтів, які набули 15 літер BCVA) на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Різниці для обох кінцевих точок зберігалися до 48-го тижня. Детальні результати аналізу дослідження MYRROR наведено в Таблиці 6 та на Рисунку 5 нижче. Таблиця 6: Результати ефективності на 24-му тижні (первинний аналіз) та 48-му тижні в дослідженні MYRROR (Full Analysis Set з LOCF A) ) Показники ефективності MYRROR 24 тижні 48 тижнів Афліберцепт 2 мг (N = 90) Плацебо (N = 31) Афліберцепт 2 мг (N = 90) Плацебо/Афліберцепт 2 мг (N = 31) Середня зміна BCVA B) за рахунком літер ETDRS від вихідного рівня (SD) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Різниця у середніх LS C,D,E) (95% ДІ) 14,1 (10,8, 17,4) 9,5 (5,4, 13,7) Частка пацієнтів із приростом ≥15 літер від вихідного рівня 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% Зважена різниця D,F) (95% ДІ) 29,2% (14,4, 44,0) 21,0% (1,9, 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward B) BCVA: Найкраща скоригована гострота зору ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Стандартне відхилення C) Середнє LS: Середні значення найменших квадратів за моделлю ANCOVA D) ДІ: Довірчий інтервал E) Середня різниця LS та 95% ДІ на основі моделі ANCOVA з групою лікування та країною (позначення країн) як фіксованими ефектами, а також вихідною BCVA як коваріатою. F) Різниця та 95% ДІ обчислені за допомогою тесту Кокрана-Мантеля-Хензеля (CMH), скоригованого за країною (позначення країн) Рисунок 5 : Середня зміна гостроти зору від вихідного рівня до 48-го тижня за групами лікування для дослідження MYRROR (Full Analysis Set, LOCF) Педіатрична п��пуляція Ліцензійний орган відмовив у обов'язку подавати результати досліджень з референтним лікарським засобом, що містить афліберцепт, у всіх підгрупах педіатричної популяції з вологою ВМД, ОЦВС, ОГВС, ДМН та міопічною ХНВ (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у дітей).