Guide des médicaments

Groupe pharmacothérapeutique : Ophtalmologiques / Agents antinéovascularisation Code ATC : S01LA05 L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante constituée de fragments des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc d'une IgG1 humaine. L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) K1 par la technologie de l'ADN recombinant. L'aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui lie le VEGF-A et le PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés du VEGF. Afqlir est un médicament biosimilaire. Mécanisme d'action Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont des membres de la famille des facteurs angiogéniques VEGF, qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire sur les cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinases, VEGFR-1 et VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut conduire à une néovascularisation pathologique et à une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est également connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire. Effets pharmacodynamiques DMLA exsudative La DMLA exsudative est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de fluide à partir de la NVC peut entraîner un épaississement ou un œdème rétinien et/ou une hémorragie sous- ou intra-rétinienne, à l'origine d'une baisse d'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une injection tous les 2 mois), l'épaisseur rétinienne centrale [ERC] a diminué peu après l'instauration du traitement et la taille moyenne de la lésion de NVC a été réduite, de manière concordante avec les résultats observés avec le ranibizumab 0,5 mg tous les mois. Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'ERC en tomographie par cohérence optique (OCT) ont été observées (‑130 et ‑129 microns à la semaine 52 pour les groupes aflibercept 2 mg tous les deux mois et ranibizumab 0,5 mg tous les mois, respectivement). À la semaine 52, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'ERC en OCT ont également été observées (‑149 et ‑139 microns pour les groupes aflibercept 2 mg tous les deux mois et ranibizumab 0,5 mg tous les mois, respectivement). La réduction de la taille de la NVC et la diminution de l'ERC ont généralement été maintenues durant la seconde année des études. L'étude ALTAIR a été conduite chez des patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement et a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW, en utilisant 3 injections mensuelles initiales d'aflibercept 2 mg, suivies d'une injection 2 mois plus tard, puis d'un schéma treat-and-extend avec des intervalles variables (ajustements de 2 ou 4 semaines) jusqu'à un intervalle maximal de 16 semaines selon des critères prédéfinis. À la semaine 52, les diminutions moyennes de l'ERC en OCT étaient de ‑134,4 et ‑126,1 microns dans les groupes ajustement de 2 semaines et de 4 semaines, respectivement. La proportion de patients sans fluide en OCT à la semaine 52 était de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement. La réduction de l'ERC a été généralement maintenue dans les deux bras durant la seconde année de l'étude ALTAIR. L'étude ARIES a été conçue pour explorer la non-infériorité d'un schéma treat-and-extend d'aflibercept 2 mg initié immédiatement après 3 injections mensuelles initiales et une injection supplémentaire 2 mois plus tard, par rapport à un schéma treat-and-extend initié après un an de traitement. Pour les patients nécessitant un schéma plus fréquent que Q8 au moins une fois au cours de l'étude, l'ERC est restée plus élevée, mais la diminution moyenne de l'ERC entre l'inclusion et la semaine 104 était de ‑160,4 microns, similaire à celle des patients traités à des intervalles Q8 ou moins fréquents. Œdème maculaire secondaire à une OVCR et à une OBVR Dans l'OVCR et l'OBVR, l'ischémie rétinienne survient et entraîne la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. La surexpression du VEGF est associée à une rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien et à des complications de néovascularisation. Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives d'aflibercept 2 mg, une réponse morphologique cohérente, rapide et marquée (mesurée par l'amélioration de l'ERC moyenne) a été observée. À la semaine 24, la réduction de l'ERC était statistiquement supérieure à celle du témoin dans les trois études (COPERNICUS dans l'OVCR : ‑457 vs. ‑145 microns ; GALILEO dans l'OVCR : ‑449 vs. ‑169 microns ; VIBRANT dans l'OBVR : ‑280 vs. ‑128 microns). Cette diminution de l'ERC par rapport à l'inclusion a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude, semaine 100 dans COPERNICUS, semaine 76 dans GALILEO et semaine 52 dans VIBRANT. Œdème maculaire diabétique L'œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et une atteinte des capillaires rétiniens pouvant entraîner une baisse d'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept, dont la majorité étaient classés diabétiques de type II, une réponse morphologique rapide et marquée (ERC, niveau DRSS) a été observée. Dans les études VIVIDDME et VISTADME, une diminution moyenne statistiquement significative plus importante de l'ERC entre l'inclusion et la semaine 52 a été observée chez les patients traités par aflibercept que chez ceux traités par laser témoin, respectivement de ‑192,4 et ‑183,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et de ‑66,2 et ‑73,3 microns pour les groupes témoins. À la semaine 100, la diminution a été maintenue, à ‑195,8 et ‑191,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et à ‑85,7 et ‑83,9 microns pour les groupes témoins, dans les études VIVIDDME et VISTADME, respectivement. Une amélioration ≥ 2 niveaux du DRSS a été évaluée de manière prédéfinie dans VIVIDDME et VISTADME. Le score DRSS était évaluable chez 73,7 % des patients dans VIVIDDME et chez 98,3 % des patients dans VISTADME. À la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes aflibercept 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des groupes témoins ont présenté une amélioration ≥ 2 niveaux du DRSS. À la semaine 100, les pourcentages respectifs étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les groupes aflibercept 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes témoins. L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'une administration tous les 2 mois. Aux semaines 52 et 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les variations moyennes de l'ERC étaient cliniquement similaires pour les schémas treat-and-extend (2T&E), pro re nata (2PRN) et 2Q8, respectivement de ‑2,1, 2,2 et ‑18,8 microns à la semaine 52, et de 2,3, ‑13,9 et ‑15,5 microns à la semaine 100. Néovascularisation choroïdienne myopique La néovascularisation choroïdienne myopique (NVC myopique) est une cause fréquente de perte de vision chez l'adulte présentant une myopie forte. Elle se développe comme un mécanisme de cicatrisation consécutif à des ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision dans la myopie forte. Chez les patients traités par aflibercept dans l'étude MYRROR (une injection administrée à l'instauration du traitement, suivie d'injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), l'ERC a diminué peu après l'instauration du traitement, en faveur de l'aflibercept à la semaine 24 (‑79 microns et ‑4 microns pour le groupe aflibercept 2 mg et le groupe témoin, respectivement), ce qui a été maintenu jusqu'à la semaine 48. De plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué. Efficacité et sécurité cliniques DMLA exsudative La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées versus traitement actif chez des patients atteints de DMLA exsudative (VIEW1 et VIEW2), pour un total de 2 412 patients traités et évaluables pour l'efficacité (1 817 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 49 à 99 ans, avec une moyenne de 76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616/1 817) des patients randomisés vers le traitement par aflibercept avaient 65 ans ou plus, et environ 63 % (1 139/1 817) avaient 75 ans ou plus. Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1:1 vers l'un des 4 schémas posologiques : 1) aflibercept administré à la dose de 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré à la dose de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; 3) aflibercept administré à la dose de 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4) ; et 4) ranibizumab administré à la dose de 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4). Durant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement randomisée, mais selon un schéma posologique modifié guidé par l'évaluation des résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle posologique maximal défini par le protocole de 12 semaines. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients de la population per protocole qui ont maintenu leur vision, c'est-à-dire ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à l'inclusion. Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont maintenu leur vision par rapport à 94,4 % des patients du groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont maintenu leur vision par rapport à 94,4 % des patients du groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans les deux études, l'aflibercept s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4. Les résultats détaillés de l'analyse combinée des deux études sont présentés dans le Tableau 2 et la Figure 1 ci-dessous. Tableau 2 : Résultats d'efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données combinées des études VIEW1 et VIEW2 Dans l'analyse combinée des données VIEW1 et VIEW2, l'aflibercept a démontré des changements cliniquement pertinents par rapport à l'inclusion sur le critère secondaire d'efficacité prédéfini, le questionnaire de fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), sans différences cliniquement significatives par rapport au ranibizumab. L'ampleur de ces changements était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC). Durant la seconde année des études, l'efficacité a été globalement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96, et 2 à 4 % des patients ont nécessité toutes les injections à un rythme mensuel ; un tiers des patients a nécessité au moins une injection avec un intervalle de traitement d'un mois seulement. Des diminutions de la surface moyenne de NVC ont été observées dans tous les groupes posologiques dans les deux études. Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (par exemple, âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, type de lésion, taille de la lésion) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient cohérents avec les résultats des populations globales. ALTAIR était une étude multicentrique de 96 semaines, randomisée, en ouvert, conduite chez 247 patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'aflibercept selon deux intervalles d'ajustement différents (2 et 4 semaines) d'un schéma treat-and-extend. Tous les patients ont reçu des doses mensuelles d'aflibercept 2 mg pendant 3 mois, suivies d'une injection 2 mois plus tard. À la semaine 16, les patients ont été randomisés 1:1 vers deux groupes de traitement : 1) aflibercept treat-and-extend avec ajustements de 2 semaines et 2) aflibercept treat-and-extend avec ajustements de 4 semaines. L'allongement ou le raccourcissement de l'intervalle de traitement reposait sur des critères visuels et/ou anatomiques définis par le protocole, avec un intervalle de traitement maximal de 16 semaines pour les deux groupes. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. Les critères secondaires d'efficacité étaient la proportion de patients n'ayant pas perdu ≥ 15 lettres et la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras treat-and-extend avec ajustements de 2 semaines ont gagné en moyenne 9,0 lettres depuis l'inclusion contre 8,4 lettres pour le groupe ajustement de 4 semaines [différence des moyennes LS en lettres (IC 95 %) : ‑0,4 (‑3,8 ; 3,0), ANCOVA]. La proportion de patients n'ayant pas perdu ≥ 15 lettres était similaire dans les deux bras de traitement (96,7 % dans le groupe 2 semaines et 95,9 % dans le groupe 4 semaines). La proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 30,9 % dans le groupe 4 semaines. La proportion de patients ayant allongé leur intervalle de traitement à 12 semaines ou plus était de 42,3 % dans le groupe 2 semaines et de 49,6 % dans le groupe 4 semaines. De plus, dans le groupe 4 semaines, 40,7 % des patients ont vu leur intervalle prolongé à 16 semaines. Lors de la dernière visite jusqu'à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des patients des groupes 2 et 4 semaines, respectivement, avaient leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou plus. Durant la seconde année de l'étude, l'efficacité a été globalement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres depuis l'inclusion pour le groupe 2 semaines et de 6,1 lettres pour le groupe 4 semaines. La proportion de patients ayant allongé leur intervalle à 12 semaines ou plus était de 56,9 % dans le groupe 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe 4 semaines. Lors de la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes 2 et 4 semaines, respectivement, avaient leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou plus. Durant la seconde année de traitement, les patients des groupes 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur la période de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections. Les profils de sécurité oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2. ARIES était une étude multicentrique de 104 semaines, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez 269 patients atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer la non-infériorité en termes d'efficacité ainsi que la sécurité d'un schéma treat-and-extend initié après 3 doses mensuelles consécutives suivies d'un allongement à un intervalle bimensuel, par rapport à un schéma treat-and-extend initié après la première année de traitement. L'étude ARIES a également exploré le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines, sur décision de l'investigateur. Sur les 269 patients, 62 ont reçu un traitement plus fréquent au moins une fois au cours de l'étude. Ces patients sont restés dans l'étude et ont été traités selon le meilleur jugement clinique de l'investigateur, mais pas plus fréquemment que toutes les 4 semaines, leurs intervalles pouvant être prolongés ultérieurement. L'intervalle moyen de traitement après la décision de traiter plus fréquemment était de 6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients nécessitant un traitement plus intensif au moins une fois au cours de l'étude que chez ceux qui n'en nécessitaient pas, et la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la fin de l'étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont maintenu leur vision, c'est-à-dire ont perdu moins de 15 lettres, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus. Le profil de sécurité des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était comparable aux données de sécurité de VIEW1 et VIEW2. Œdème maculaire secondaire à une OVCR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées versus injection simulée chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO), pour un total de 358 patients traités et évaluables pour l'efficacité (217 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 22 à 89 ans, avec une moyenne de 64 ans. Dans les études OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés vers le traitement par aflibercept avaient 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) avaient 75 ans ou plus. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 3:2 vers soit 2 mg d'aflibercept administré toutes les 4 semaines (2Q4), soit un groupe témoin recevant des injections simulées toutes les 4 semaines pour un total de 6 injections. Après 6 injections mensuelles consécutives, les patients ne recevaient un traitement que s'ils répondaient à des critères prédéfinis de retraitement, sauf les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO, qui ont continué à recevoir des injections simulées (témoin à témoin) jusqu'à la semaine 52. À partir de ce moment, tous les patients ont été traités s'ils répondaient à des critères prédéfinis. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Une variable secondaire d'efficacité était la variation d'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans les deux études. L'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été obtenue au mois 3, avec stabilisation ultérieure de l'acuité visuelle et de l'ERC jusqu'au mois 6. La différence statistiquement significative a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le Tableau 3 et la Figure 2 ci-dessous. Dans GALILEO, 86,4 % (n = 89) du groupe aflibercept et 79,4 % (n = 54) du groupe simulé présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. À la semaine 24, ces proportions étaient de 91,8 % (n = 89) dans le groupe aflibercept et de 85,5 % (n = 47) dans le groupe simulé. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76, à 84,3 % (n = 75) dans le groupe aflibercept et 84,0 % (n = 42) dans le groupe simulé. Dans COPERNICUS, 67,5 % (n = 77) du groupe aflibercept et 68,5 % (n = 50) du groupe simulé présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. À la semaine 24, ces proportions étaient de 87,4 % (n = 90) dans le groupe aflibercept et de 58,6 % (n = 34) dans le groupe simulé. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100, à 76,8 % (n = 76) dans le groupe aflibercept et 78 % (n = 39) dans le groupe simulé. Les patients du groupe simulé étaient éligibles à recevoir de l'aflibercept à partir de la semaine 24. L'effet bénéfique du traitement par aflibercept sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes à l'inclusion des patients perfusés et non perfusés. Les effets du traitement dans d'autres sous-groupes évaluables (par exemple, âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, durée de l'OVCR) dans chaque étude étaient globalement cohérents avec les résultats des populations globales. Dans l'analyse combinée des données de GALILEO et de COPERNICUS, l'aflibercept a démontré des changements cliniquement pertinents par rapport à l'inclusion sur le critère secondaire d'efficacité prédéfini (NEI VFQ-25). L'ampleur de ces changements était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de 15 lettres de MAVC. Œdème maculaire secondaire à une OBVR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus traitement actif chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant l'occlusion hémi-rétinienne. Un total de 181 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité (91 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 42 à 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l'étude OBVR, environ 58 % (53/91) des patients randomisés vers le traitement par aflibercept avaient 65 ans ou plus, et environ 23 % (21/91) avaient 75 ans ou plus. Dans l'étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 vers soit 2 mg d'aflibercept administré toutes les 8 semaines après 6 injections mensuelles initiales, soit une photocoagulation au laser administrée à l'inclusion (groupe témoin laser). Les patients du groupe témoin laser pouvaient recevoir une photocoagulation au laser supplémentaire (appelée « traitement laser de secours ») à partir de la semaine 12, avec un intervalle minimal de 12 semaines. Sur la base de critères prédéfinis, les patients du groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept 2 mg à partir de la semaine 24, administré toutes les 4 semaines pendant 3 mois puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion et le groupe aflibercept s'est révélé supérieur au groupe témoin laser. Un critère secondaire d'efficacité était la variation d'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, qui était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans l'étude VIBRANT. L'amélioration visuelle a été rapide et a atteint son maximum à 3 mois, avec maintien de l'effet jusqu'au mois 12. Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe Témoin actif/aflibercept 2 mg), ce qui a entraîné une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52. Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude VIBRANT sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 3 ci-dessous. À l'inclusion, la proportion de patients perfusés dans les groupes aflibercept et laser était respectivement de 60 % et 68 %. À la semaine 24, ces proportions étaient respectivement de 80 % et 67 %. Dans le groupe aflibercept, la proportion de patients perfusés a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Dans le groupe laser, où les patients étaient éligibles à un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24, la proportion de patients perfusés a augmenté à 78 % à la semaine 52. Œdème maculaire diabétique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées versus traitement actif chez des patients atteints d'OMD (VIVIDDME et VISTADME). Un total de 862 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité, 576 sous aflibercept. L'âge des patients variait de 23 à 87 ans, avec une moyenne de 63 ans. Dans les études OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés vers le traitement par aflibercept avaient 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) avaient 75 ans ou plus. La majorité des patients dans les deux études présentaient un diabète de type II. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 vers l'un des 3 schémas posologiques : 1) aflibercept administré à la dose de 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré à la dose de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; et 3) photocoagulation maculaire au laser (témoin actif). À partir de la semaine 24, les patients atteignant un seuil prédéfini de perte de vision étaient éligibles à un traitement supplémentaire : les patients des groupes aflibercept pouvaient recevoir un laser et les patients du groupe témoin pouvaient recevoir de l'aflibercept. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne par rapport à l'inclusion de la MAVC à la semaine 52, et les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont démontré une significativité statistique et se sont révélés supérieurs au groupe témoin. Ce bénéfice a été maintenu jusqu'à la semaine 100. Les résultats détaillés de l'analyse des études VIVIDDME et VISTADME sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 4 ci-dessous. Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par exemple, âge, sexe, origine ethnique, HbA1c à l'inclusion, acuité visuelle à l'inclusion, traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient globalement cohérents avec les résultats des populations globales. Dans les études VIVIDDME et VISTADME, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu un traitement anti-VEGF antérieur, respectivement, avec une période de sevrage de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients ayant été préalablement traités par un inhibiteur du VEGF étaient similaires à ceux observés chez les patients naïfs d'inhibiteur du VEGF. Les patients atteints d'une maladie bilatérale étaient éligibles à un traitement anti-VEGF dans leur œil controlatéral si le médecin l'estimait nécessaire. Dans l'étude VISTADME, 217 (70,7 %) des patients sous aflibercept ont reçu des injections bilatérales d'aflibercept jusqu'à la semaine 100 ; dans l'étude VIVIDDME, 97 (35,8 %) des patients sous aflibercept ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans leur œil controlatéral. Un essai comparatif indépendant (Protocole T du DRCR.net) a utilisé un schéma posologique flexible reposant sur des critères stricts d'OCT et de retraitement visuel. Dans le groupe traitement par aflibercept (n = 224) à la semaine 52, ce schéma de traitement a abouti à un nombre moyen de 9,2 injections par patient, similaire au nombre de doses administrées dans le groupe aflibercept 2Q8 des études VIVIDDME et VISTADME, tandis que l'efficacité globale du groupe traitement par aflibercept du Protocole T était comparable à celle du groupe aflibercept 2Q8 des études VIVIDDME et VISTADME. Un gain moyen de 13,3 lettres avec 42 % des patients gagnant au moins 15 lettres de vision par rapport à l'inclusion a été observé dans le Protocole T. Les résultats de sécurité ont montré que les incidences globales d'événements indésirables oculaires et non oculaires (y compris les ETA) étaient comparables entre tous les groupes de traitement dans chacune des études et entre les études. VIOLET, une étude multicentrique de 100 semaines, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif chez des patients atteints d'OMD, a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'une administration tous les 2 mois. L'étude a évalué la non-infériorité de l'aflibercept 2 mg administré selon un schéma treat-and-extend (2T&E, intervalles d'injection maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement allongés sur la base des résultats cliniques et anatomiques) et de l'aflibercept 2 mg administré à la demande (2PRN, patients observés toutes les 4 semaines et injectés si nécessaire sur la base des résultats cliniques et anatomiques), par rapport à l'aflibercept 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour la deuxième et la troisième année de traitement. Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52) était de 0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN par rapport à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p < 0,0001 pour les deux comparaisons ; marge de NI de 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 100 étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : ‑0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et 1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN par rapport à 0,1 ± 7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen d'injections sur 100 semaines était de 12,3, 10,0 et 11,5 pour les groupes 2Q8fix, 2T&E et 2PRN, respectivement. Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIVID et VISTA. Dans le groupe 2T&E, les allongements et raccourcissements des intervalles d'injection étaient laissés à l'appréciation de l'investigateur ; des allongements de 2 semaines étaient recommandés dans l'étude. Néovascularisation choroïdienne myopique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus injection simulée chez des patients asiatiques naïfs de traitement atteints de NVC myopique. Un total de 121 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité (90 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 27 à 83 ans, avec une moyenne de 58 ans. Dans l'étude NVC myopique, environ 36 % (33/91) des patients randomisés vers le traitement par aflibercept avaient 65 ans ou plus, et environ 10 % (9/91) avaient 75 ans ou plus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 3:1 vers soit 2 mg d'aflibercept en intravitréen, soit des injections simulées administrées une fois à l'instauration de l'étude, avec des injections supplémentaires administrées mensuellement en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu'à la semaine 24, lors de l'évaluation du critère principal. À la semaine 24, les patients initialement randomisés vers les injections simulées étaient éligibles à recevoir la première dose d'aflibercept. Par la suite, les patients des deux groupes ont continué à être éligibles à des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept pour le critère principal (variation de la MAVC) et pour le critère secondaire confirmatoire d'efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les différences pour les deux critères ont été maintenues jusqu'à la semaine 48. Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude MYRROR sont présentés dans le Tableau 6 et la Figure 5 ci-dessous. Population pédiatrique L'autorité d'enregistrement a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l'aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications DMLA exsudative, OVCR, OBVR, OMD et NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'usage pédiatrique).