ADVERTENCIAS Véanse ADVERTENCIAS EN RECUADRO. Puede producirse absorción sistémica con el uso de la Crema Vaginal de Estradiol al 0,01 %. Deben tenerse en cuenta las advertencias, precauciones y reacciones adversas asociadas al tratamiento estrogénico oral. 1. Trastornos cardiovasculares Se ha notificado un mayor riesgo de ictus y TVP con el tratamiento con estrógenos en monoterapia. Se ha notificado un mayor riesgo de EP, TVP, ictus e IM con el tratamiento con estrógenos más progestágenos. Si se produce o se sospecha cualquiera de estos eventos, el tratamiento con estrógenos, con o sin progestágenos, debe suspenderse de inmediato. Deben tratarse adecuadamente los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (p. ej., hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (p. ej., antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico). a. Ictus En el subestudio del WHI con estrógenos en monoterapia, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE diarios (0,625 mg) en monoterapia frente a las del mismo grupo de edad con placebo (45 frente a 33 por 10.000 mujeres-año). El incremento del riesgo se demostró en el primer año y persistió [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Si aparece o se sospecha un ictus, el tratamiento con estrógenos en monoterapia debe suspenderse de inmediato. Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años sugieren que no existe un mayor riesgo de ictus en aquellas que reciben CE (0,625 mg) en monoterapia frente a placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-año)3. En el subestudio del WHI con estrógenos más progestágenos, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE diarios (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-año) [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. El aumento del riesgo se demostró tras el primer año y persistió3. Si aparece o se sospecha un ictus, el tratamiento con estrógenos más progestágenos debe suspenderse de inmediato. b. Cardiopatía coronaria En el subestudio del WHI con estrógenos en monoterapia, no se notificó un efecto global sobre los eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como IM no mortal, IM silente y muerte por CC) en las mujeres que recibieron estrógenos en monoterapia frente a placebo4 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los eventos de CC (CE [0,625 mg] en monoterapia frente a placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-año)3. En el subestudio del WHI con estrógenos más progestágenos, se notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de CC en las mujeres que recibieron CE diarios (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año)3. Se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1 y se notificó una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2.763), con una edad media de 66,7 años, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), el tratamiento con CE diarios (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) no demostró beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4,1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa global de eventos de CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo placebo durante el año 1, pero no en los años posteriores. Dos mil trescientas veintiuna (2.321) mujeres del ensayo HERS original aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El seguimiento medio en HERS II fue de 2,7 años adicionales, con un total global de 6,8 años. Las tasas de eventos de CC fueron comparables entre las mujeres del grupo CE más MPA y las del grupo placebo en HERS, HERS II y en conjunto. c. Tromboembolismo venoso En el subestudio del WHI con estrógenos en monoterapia, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó en las mujeres que recibieron CE diarios (0,625 mg) en monoterapia frente a placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-año), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años5 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógenos en monoterapia debe suspenderse de inmediato. En el subestudio del WHI con estrógenos más progestágenos, se notificó una tasa de TEV estadísticamente significativa, 2 veces mayor, en las mujeres que recibieron CE diarios (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos del riesgo tanto de TVP (26 frente a 13 por 10.000 mujeres-año) como de EP (18 frente a 8 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo de TEV se observó durante el primer año y persistió6 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógenos más progestágenos debe suspenderse de inmediato. Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de una cirugía del tipo asociado a un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante periodos de inmovilización prolongada. 2. Neoplasias malignas a. Cáncer de endometrio Se ha notificado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de tratamiento estrogénico no compensado en mujeres con útero. El riesgo notificado de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos no compensados es aproximadamente de 2 a 12 veces superior al de las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado al uso de estrógenos durante menos de un año. El mayor riesgo parece asociarse al uso prolongado, con aumentos de 15 a 24 veces para periodos de cinco a diez años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años tras la suspensión del tratamiento estrogénico. Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que utilicen tratamiento con estrógenos en monoterapia o con estrógenos más progestágenos. Deben emprenderse medidas diagnósticas adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando esté indicado, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con hemorragia genital anómala persistente o recurrente no diagnosticada. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales conlleve un perfil de riesgo endometrial distinto al de los estrógenos sintéticos a dosis equivalentes. Se ha demostrado que añadir un progestágeno al tratamiento estrogénico reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser precursora del cáncer de endometrio. b. Cáncer de mama El ensayo clínico aleatorizado más importante que aporta información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos en monoterapia es el subestudio del WHI de CE diarios (0,625 mg) en monoterapia. En el subestudio del WHI con estrógenos en monoterapia, tras un seguimiento medio de 7,1 años, los CE diarios (0,625 mg) en monoterapia no se asociaron a un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo (riesgo relativo [RR] 0,80)7 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. El ensayo clínico aleatorizado más importante que aporta información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos más progestágenos es el subestudio del WHI de CE diarios (0,625 mg) más MPA (2,5 mg). Tras un seguimiento medio de 5,6 años, el subestudio de estrógenos más progestágenos notificó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en las mujeres que tomaron CE diarios más MPA. En este subestudio, el 26 por ciento de las mujeres notificó uso previo de tratamiento con estrógenos en monoterapia o con estrógenos más progestágenos. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por 10.000 mujeres-año, para CE más MPA frente a placebo. Entre las mujeres que notificaron uso previo de tratamiento hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-año, para CE más MPA frente a placebo. Entre las mujeres que no notificaron uso previo de tratamiento hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,09, y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por 10.000 mujeres-año, para CE más MPA frente a placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos fueron de mayor tamaño, con mayor probabilidad de afectación ganglionar y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en el grupo de CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue infrecuente y sin diferencias aparentes entre ambos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales no difirieron entre los grupos8 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. De forma coherente con el ensayo clínico del WHI, los estudios observacionales también han notificado un mayor riesgo de cáncer de mama con el tratamiento con estrógenos más progestágenos, y un menor aumento del riesgo con el tratamiento con estrógenos en monoterapia, tras varios años de uso. Un amplio metaanálisis de estudios de cohortes prospectivos notificó aumentos del riesgo que dependían de la duración del uso y podían durar hasta >10 años tras la suspensión del tratamiento con estrógenos más progestágenos y del tratamiento con estrógenos en monoterapia. La extensión de los ensayos del WHI también demostró un mayor riesgo de cáncer de mama asociado al tratamiento con estrógenos más progestágenos. Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se manifestó antes, con el tratamiento con estrógenos más progestágenos en comparación con el tratamiento con estrógenos en monoterapia. No obstante, estos estudios no han hallado, en general, una variación significativa del riesgo de cáncer de mama entre las distintas combinaciones, dosis o vías de administración de estrógenos más progestágenos. Se ha notificado que el uso de tratamiento con estrógenos en monoterapia y con estrógenos más progestágenos da lugar a un aumento de mamografías anómalas que requieren evaluación adicional. Todas las mujeres deben someterse a exploraciones mamarias anuales por parte de un profesional sanitario y realizar autoexploraciones mamarias mensuales. Además, las mamografías deben programarse en función de la edad de la paciente, los factores de riesgo y los resultados de mamografías previas. c. Cáncer de ovario El subestudio del WHI con estrógenos más progestágenos notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Tras un seguimiento medio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA frente a placebo fue de 1,58 (IC del 95 %, 0,77-3,24). El riesgo absoluto para CE más MPA fue de 4 frente a 3 casos por 10.000 mujeres-año9. Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos halló que las mujeres que utilizaron tratamiento hormonal para los síntomas de la menopausia presentaban un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, que empleó comparaciones de casos y controles, incluyó 12.110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. El riesgo relativo asociado al uso actual de tratamiento hormonal fue de 1,41 (intervalo de confianza [IC] del 95 % de 1,32 a 1,50); no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo según la duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] frente a más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico del cáncer). El riesgo relativo asociado al uso combinado actual y reciente (uso suspendido en los 5 años anteriores al diagnóstico de cáncer) fue de 1,37 (IC 95 % 1,27-1,48), y el riesgo elevado fue significativo tanto para los productos de estrógenos en monoterapia como para los de estrógenos más progestágenos. No obstante, se desconoce la duración exacta del uso del tratamiento hormonal asociada a un mayor riesgo de cáncer de ovario. 3. Demencia probable En el estudio auxiliar WHIMS con estrógenos en monoterapia del WHI, se aleatorizó a una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años a CE diarios (0,625 mg) en monoterapia o a placebo. Tras un seguimiento medio de 5,2 años, se diagnosticó demencia probable a 28 mujeres del grupo de estrógenos en monoterapia y a 19 mujeres del grupo placebo. El riesgo relativo de demencia probable para CE en monoterapia frente a placebo fue de 1,49 (IC del 95 %, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE en monoterapia frente a placebo fue de 37 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-año10 [véanse ESTUDIOS CLÍNICOS y PRECAUCIONES, Uso geriátrico]. En el estudio auxiliar WHIMS con estrógenos más progestágenos, se aleatorizó a una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años a CE diarios (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) o a placebo. Tras un seguimiento medio de 4 años, se diagnosticó demencia probable a 40 mujeres del grupo de CE más MPA y a 21 mujeres del grupo placebo. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA frente a placebo fue de 2,05 (IC del 95 %, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA frente a placebo fue de 45 frente a 22 casos por 10.000 mujeres-año10 [véanse ESTUDIOS CLÍNICOS y PRECAUCIONES, Uso geriátrico]. Al agrupar los datos de las dos poblaciones de los estudios auxiliares WHIMS con estrógenos en monoterapia y con estrógenos más progestágenos, según lo previsto en el protocolo del WHIMS, el riesgo relativo global notificado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 %, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas más jóvenes10 [véase PRECAUCIONES, Uso geriátrico]. 4. Enfermedad de la vesícula biliar Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces del riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos. 5. Hipercalcemia La administración de estrógenos puede dar lugar a hipercalcemia grave en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, debe suspenderse el uso del fármaco y adoptarse las medidas adecuadas para reducir la calcemia. 6. Alteraciones visuales Se ha notificado trombosis vascular retiniana en pacientes que reciben estrógenos. Suspenda la medicación a la espera de un examen si se produce pérdida súbita parcial o completa de la visión, o aparición súbita de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse de forma permanente. 7. Reacción anafiláctica y angioedema Se han notificado casos de anafilaxia, que se desarrollan en minutos u horas tras la toma de estrógeno por vía oral y requieren atención médica de urgencia, en el contexto poscomercialización. Se ha observado afectación cutánea (urticaria, prurito, edema de labios-lengua-cara) y bien de las vías respiratorias (compromiso respiratorio) o bien del tracto gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos). Tras la comercialización se ha producido angioedema con afectación de lengua, laringe, cara, manos y pies que requirió intervención médica en pacientes que tomaban estrógeno por vía oral. Si el angioedema afecta a la lengua, la glotis o la laringe, puede producirse obstrucción de la vía aérea. Las pacientes que desarrollen una reacción anafiláctica con o sin angioedema tras el tratamiento con estrógeno oral no deben volver a recibir estrógeno oral. 8. Angioedema hereditario Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
