ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ См. «ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ В РАМКЕ». При применении крема вагинального с эстрадиолом 0,01 % возможно системное всасывание. Следует учитывать предупреждения, меры предосторожности и побочные реакции, связанные с пероральной эстрогенной терапией. 1. Сердечно-сосудистые нарушения Сообщалось о повышении риска инсульта и тромбоза глубоких вен при монотерапии эстрогенами. Сообщалось о повышении риска тромбоэмболии лёгочной артерии, тромбоза глубоких вен, инсульта и инфаркта миокарда при терапии эстрогенами в сочетании с прогестагенами. При возникновении или подозрении на эти состояния терапию эстрогенами с прогестагенами или без них следует немедленно прекратить. Факторы риска артериальных сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гиперхолестеринемия, ожирение) и/или венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (например, личный или семейный анамнез ВТЭ, ожирение, системная красная волчанка) должны корректироваться надлежащим образом. а. Инсульт В дополнительном исследовании WHI с применением только эстрогенов сообщалось о статистически значимом повышении риска инсульта у женщин в возрасте от 50 до 79 лет, ежедневно получавших только КЭ (0,625 мг), по сравнению с женщинами того же возраста, получавшими плацебо (45 против 33 случаев на 10 000 женщино-лет). Повышение риска было выявлено в первый год и сохранялось в дальнейшем [см. «КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ»]. При возникновении или подозрении на инсульт монотерапию эстрогенами следует немедленно прекратить. Анализы подгрупп женщин в возрасте от 50 до 59 лет указывают на отсутствие повышения риска инсульта у женщин, получавших только КЭ (0,625 мг), по сравнению с получавшими плацебо (18 против 21 на 10 000 женщино-лет). В дополнительном исследовании WHI с применением эстрогенов и прогестагенов сообщалось о статистически значимом повышении риска инсульта у женщин в возрасте от 50 до 79 лет, ежедневно получавших КЭ (0,625 мг) и МПА (2,5 мг), по сравнению с получавшими плацебо (33 против 25 на 10 000 женщино-лет). Повышение риска выявлено после первого года и сохранялось в дальнейшем. При возникновении или подозрении на инсульт комбинированную терапию следует немедленно прекратить. б. Ишемическая болезнь сердца В дополнительном исследовании WHI с применением только эстрогенов не было выявлено общего влияния на события ишемической болезни сердца (ИБС) (определяемые как нефатальный ИМ, бессимптомный ИМ и смерть от ИБС) у женщин, получавших только эстрогены, по сравнению с плацебо. Анализы подгрупп женщин 50–59 лет указывают на статистически незначимое снижение частоты событий ИБС у пациенток с менопаузой длительностью менее 10 лет (8 против 16 на 10 000 женщино-лет). В дополнительном исследовании с эстрогенами и прогестагенами наблюдалось статистически незначимое повышение риска событий ИБС (41 против 34 на 10 000 женщино-лет). Повышение относительного риска отмечено в первый год, тенденция к снижению — со 2 по 5 годы. В исследовании HERS у женщин в постменопаузе с подтверждённой сердечной патологией (n = 2763, средний возраст 66,7 года) терапия КЭ (0,625 мг) с МПА (2,5 мг) не продемонстрировала кардиоваскулярной пользы. В течение в среднем 4,1 года наблюдения частота событий ИБС не снижалась; в первый год событий было больше в группе КЭ + МПА, но не в последующие. В исследовании HERS II (продление, в среднем 2,7 года, всего 6,8 года) частоты событий ИБС были сопоставимы. в. Венозная тромбоэмболия В дополнительном исследовании WHI с эстрогенами риск ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) был повышен (30 против 22 на 10 000 женщино-лет), статистическая значимость достигнута только для ТГВ (23 против 15). Повышение риска отмечено в первые 2 года. При возникновении или подозрении на ВТЭ монотерапию эстрогенами следует немедленно прекратить. В дополнительном исследовании с эстрогенами и прогестагенами отмечено статистически значимое двукратное повышение частоты ВТЭ (35 против 17 на 10 000 женщино-лет), для ТГВ — 26 против 13, для ТЭЛА — 18 против 8. Повышение риска наблюдалось в первый год и сохранялось. При возникновении или подозрении на ВТЭ комбинированную терапию следует немедленно прекратить. При возможности применение эстрогенов следует прекратить не менее чем за 4–6 недель до операций, сопряжённых с повышенным риском тромбоэмболии, или в периоды длительной иммобилизации. 2. Злокачественные новообразования а. Рак эндометрия Сообщалось о повышении риска рака эндометрия при применении монотерапии эстрогенами у женщин с интактной маткой. Риск в 2–12 раз выше по сравнению с не получавшими лечения и зависит от длительности терапии и дозы эстрогена. При длительном применении риск возрастает в 15–24 раза при 5–10 годах терапии и более и сохраняется не менее 8–15 лет после прекращения. Клиническое наблюдение за всеми женщинами, получающими эстрогены или комбинированную терапию, имеет важное значение. Должны проводиться адекватные диагностические мероприятия, в том числе прицельная или случайная биопсия эндометрия, для исключения злокачественных образований у женщин в постменопаузе с недиагностированными постоянными или повторяющимися кровотечениями. Нет данных, что природные эстрогены отличаются по риску для эндометрия от синтетических в эквивалентных дозах. Добавление прогестагена снижает риск гиперплазии эндометрия, являющейся предшественником рака. б. Рак молочной железы Наиболее важное рандомизированное клиническое исследование — субисследование WHI с КЭ (0,625 мг). При средней продолжительности наблюдения 7,1 года монотерапия КЭ не сопровождалась повышением риска инвазивного рака молочной железы (ОР 0,80). Наиболее важные данные о терапии эстрогенами с прогестагенами — субисследование WHI с КЭ (0,625 мг) + МПА (2,5 мг). При средней продолжительности 5,6 года отмечено повышение риска инвазивного рака молочной железы. У 26 % женщин ранее применялась гормональная терапия. Относительный риск 1,24, абсолютный — 41 против 33 случаев на 10 000 женщино-лет. У ранее лечившихся ОР — 1,86, абсолютный — 46 против 25; у не лечившихся ранее ОР — 1,09, абсолютный — 40 против 36. Опухоли в группе КЭ + МПА были крупнее, чаще с поражением узлов и диагностировались на более поздних стадиях. Метастазы встречались редко без видимых различий. Гистологический подтип, степень и рецепторный статус не различались. Согласно WHI, наблюдательные исследования также сообщают о повышенном риске для комбинированной терапии и меньшем — для монотерапии эстрогенами после нескольких лет применения. Крупный мета-анализ показал зависимость от длительности использования, сохранение риска свыше 10 лет после отмены. Наблюдательные исследования указывают, что риск выше и проявляется раньше при комбинированной терапии. Применение эстрогенов и комбинированной терапии связано с увеличением числа аномальных маммограмм, требующих дообследования. Все женщины должны ежегодно проходить осмотр молочных желёз у врача и ежемесячно — самообследование. Маммография — в соответствии с возрастом, факторами риска и предыдущими результатами. в. Рак яичников В субисследовании WHI с эстрогенами и прогестагенами сообщалось о статистически незначимом повышении риска рака яичников. ОР для КЭ + МПА против плацебо — 1,58 (95 % ДИ 0,77–3,24). Абсолютный риск — 4 против 3 случаев на 10 000 женщино-лет. Мета-анализ 17 проспективных и 35 ретроспективных исследований выявил повышенный риск рака яичников у женщин, применявших гормональную терапию по поводу менопаузальных симптомов. ОР при текущем применении — 1,41 (95 % ДИ 1,32–1,50); различий по длительности (менее 5 лет против более 5 лет) не выявлено. ОР для текущего и недавнего применения — 1,37 (95 % ДИ 1,27–1,48), повышение значимо как для монотерапии, так и для комбинированной терапии. Точная длительность, связанная с риском, неизвестна. 3. Вероятная деменция В дополнительном исследовании WHIMS с эстрогенами 2947 женщин с удалённой маткой 65–79 лет были рандомизированы на КЭ (0,625 мг) или плацебо. При среднем наблюдении 5,2 года вероятная деменция диагностирована у 28 женщин в группе эстрогенов и у 19 в группе плацебо. ОР — 1,49 (95 % ДИ 0,83–2,66). Абсолютный риск — 37 против 25 на 10 000 женщино-лет. В дополнительном исследовании с эстрогенами и прогестагенами 4532 женщины в постменопаузе 65–79 лет рандомизированы на КЭ (0,625 мг) + МПА (2,5 мг) или плацебо. При среднем наблюдении 4 года деменция диагностирована у 40 и 21 женщин соответственно. ОР — 2,05 (95 % ДИ 1,21–3,48). Абсолютный риск — 45 против 22 случаев на 10 000 женщино-лет. При объединённом анализе данных ОР для вероятной деменции — 1,76 (95 % ДИ 1,19–2,60). Исследования проводились у женщин 65–79 лет, применимость к более молодым пациенткам в постменопаузе неизвестна. 4. Заболевания желчного пузыря У женщин в постменопаузе, получающих эстрогены, риск заболеваний желчного пузыря, требующих хирургического вмешательства, повышается в 2–4 раза. 5. Гиперкальциемия У пациенток с раком молочной железы и метастазами в кости введение эстрогенов может приводить к тяжёлой гиперкальциемии. При её возникновении следует прекратить применение препарата и принять надлежащие меры для снижения уровня кальция в сыворотке. 6. Нарушения зрения У пациенток, получающих эстрогены, описан тромбоз сосудов сетчатки. При внезапной частичной или полной потере зрения, экзофтальме, диплопии или мигрени применение препарата следует прекратить до проведения обследования. При выявлении отёка диска зрительного нерва или поражений сосудов сетчатки эстрогены отменяют окончательно. 7. Анафилактическая реакция и ангионевротический отёк В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анафилаксии в течение минут — часов после приёма эстрогенов внутрь, требовавших экстренной медицинской помощи. Отмечались поражения кожи (крапивница, зуд, отёк губ-языка-лица), а также дыхательной (нарушение дыхания) или пищеварительной (боль в животе, рвота) системы. Описан ангионевротический отёк языка, гортани, лица, кистей и стоп, требовавший вмешательства. При вовлечении языка, голосовой щели или гортани возможна обструкция дыхательных путей. Пациенткам, у которых развилась анафилактическая реакция или ангионевротический отёк после приёма эстрогенов внутрь, повторное назначение эстрогенов внутрь противопоказано. 8. Наследственный ангионевротический отёк Экзогенные эстрогены могут усиливать симптомы у женщин с наследственным ангионевротическим отёком.
