Alpicort E

Див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ В РАМЦІ. При застосуванні естрадіолу вагінального крему, 0,01 %, можливе системне всмоктування. Слід враховувати попередження, запобіжні заходи та побічні реакції, пов'язані з пероральною терапією естрогенами. 1. Серцево-судинні розлади Повідомлялося про підвищений ризик інсульту та ТГВ при монотерапії естрогенами. Повідомлялося про підвищений ризик ТЕЛА, ТГВ, інсульту та інфаркту міокарда при терапії естрогенами в комбінації з прогестинами. У разі виникнення або підозри на будь-який із цих станів терапію естрогенами з прогестинами або без них необхідно негайно припинити. Фактори ризику артеріальних судинних захворювань (наприклад, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, тютюнопаління, гіперхолестеринемія та ожиріння) та/або венозної тромбоемболії (ВТЕ) (наприклад, особистий або сімейний анамнез ВТЕ, ожиріння та системний червоний вовчак) слід належним чином контролювати. а. Інсульт У підвибірці WHI з монотерапією естрогенами повідомлялося про статистично значуще підвищення ризику інсульту в жінок віком 50–79 років, які щодня отримували КE (0,625 мг) у монотерапії, порівняно з жінками тієї ж вікової групи, які отримували плацебо (45 проти 33 на 10 000 жінко-років). Підвищення ризику виявлено протягом першого року й зберігалося надалі [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. У разі виникнення або підозри на інсульт монотерапію естрогенами слід негайно припинити. Підгруповий аналіз жінок віком 50–59 років не свідчить про підвищений ризик інсульту в тих, хто отримував КЕ (0,625 мг) у монотерапії, порівняно з тими, хто отримував плацебо (18 проти 21 на 10 000 жінко-років). У підвибірці WHI з терапією естрогенами в комбінації з прогестинами повідомлялося про статистично значуще підвищення ризику інсульту в жінок віком 50–79 років, які щодня отримували КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг), порівняно з жінками тієї ж вікової групи, які отримували плацебо (33 проти 25 на 10 000 жінко-років) [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. Підвищення ризику виявлено після першого року й зберігалося надалі. У разі виникнення або підозри на інсульт терапію естрогенами в комбінації з прогестинами слід негайно припинити. б. Ішемічна хвороба серця У підвибірці WHI з монотерапією естрогенами не повідомлялося про загальний вплив на події ішемічної хвороби серця (ІХС) (визначені як нелетальний інфаркт міокарда, безсимптомний інфаркт міокарда та смерть від ІХС) у жінок, які отримували монотерапію естрогенами, порівняно з плацебо [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. Підгруповий аналіз жінок віком 50–59 років свідчить про статистично незначуще зниження частоти подій ІХС (КЕ [0,625 мг] у монотерапії порівняно з плацебо) у жінок, у яких пройшло менше 10 років з моменту настання менопаузи (8 проти 16 на 10 000 жінко-років). У підвибірці WHI з терапією естрогенами в комбінації з прогестинами повідомлялося про статистично незначуще підвищення ризику подій ІХС у жінок, які щодня отримували КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг), порівняно з жінками, які отримували плацебо (41 проти 34 на 10 000 жінко-років). Підвищення відносного ризику виявлено в 1-й рік, а тенденція до зниження відносного ризику повідомлена впродовж 2–5-го років [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. У жінок у постменопаузі з підтвердженою хворобою серця (n = 2763), середній вік 66,7 року, у контрольованому клінічному дослідженні вторинної профілактики серцево-судинних захворювань (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS) лікування щоденними дозами КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг) не продемонструвало серцево-судинної переваги. Упродовж середнього періоду спостереження 4,1 року лікування КЕ в поєднанні з МПА не знижувало загальну частоту подій ІХС у жінок у постменопаузі з установленою ІХС. У групі, яка отримувала КЕ в поєднанні з МПА, у 1-й рік було більше подій ІХС, ніж у групі плацебо, але не в подальші роки. Дві тисячі триста двадцять одна (2321) жінка з первинного дослідження HERS погодилася взяти участь у відкритому продовженні HERS — HERS II. Середній період спостереження в HERS II становив додатково 2,7 року, загалом 6,8 року. Частота подій ІХС була зіставною у жінок групи КЕ в поєднанні з МПА та групи плацебо в HERS, HERS II і загалом. в. Венозна тромбоемболія У підвибірці WHI з монотерапією естрогенами ризик ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА) був підвищений у жінок, які щодня отримували КЕ (0,625 мг) у монотерапії, порівняно з жінками, які отримували плацебо (30 проти 22 на 10 000 жінко-років), хоча статистичної значущості досягнуло лише підвищення ризику ТГВ (23 проти 15 на 10 000 жінко-років). Підвищення ризику ВТЕ виявлено протягом перших 2 років [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. У разі виникнення або підозри на ВТЕ монотерапію естрогенами слід негайно припинити. У підвибірці WHI з терапією естрогенами в комбінації з прогестинами повідомлялося про статистично значуще 2-кратне підвищення частоти ВТЕ в жінок, які щодня отримували КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг), порівняно з жінками, які отримували плацебо (35 проти 17 на 10 000 жінко-років). Також продемонстровано статистично значуще підвищення ризику ТГВ (26 проти 13 на 10 000 жінко-років) та ТЕЛА (18 проти 8 на 10 000 жінко-років). Підвищення ризику ВТЕ спостерігалося протягом першого року й зберігалося надалі [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. У разі виникнення або підозри на ВТЕ терапію естрогенами в комбінації з прогестинами слід негайно припинити. За можливості естрогени слід відмінити щонайменше за 4–6 тижнів до операцій того типу, які пов'язані з підвищеним ризиком тромбоемболії, або в періоди тривалої іммобілізації. 2. Злоякісні новоутворення а. Рак ендометрія Повідомлялося про підвищений ризик розвитку раку ендометрія при застосуванні монотерапії естрогенами в жінок зі збереженою маткою. Ризик розвитку раку ендометрія в жінок, які отримують монотерапію естрогенами, приблизно у 2–12 разів вищий, ніж у тих, хто їх не отримує, та залежить від тривалості лікування і дози естрогену. Більшість досліджень не виявляє значного підвищення ризику при застосуванні естрогенів менше одного року. Найвищий ризик пов'язаний з тривалим застосуванням, з підвищенням ризику в 15–24 рази при тривалості 5–10 років або більше, причому цей ризик зберігається щонайменше протягом 8–15 років після припинення терапії естрогенами. Важливим є клінічне спостереження всіх жінок, які отримують монотерапію естрогенами або естрогени в поєднанні з прогестинами. Для виключення злоякісних новоутворень у жінок у постменопаузі з недіагностованими стійкими або рецидивуючими аномальними кровотечами зі статевих органів слід проводити адекватні діагностичні заходи, включаючи направлений або випадковий забір зразків ендометрія за показаннями. Немає доказів того, що застосування природних естрогенів призводить до іншого профілю ризику для ендометрія порівняно з синтетичними естрогенами в еквівалентній дозі. Доведено, що додавання прогестину до терапії естрогенами знижує ризик гіперплазії ендометрія, яка може бути попередником раку ендометрія. б. Рак молочної залози Найважливішим рандомізованим клінічним дослідженням, яке надає інформацію про рак молочної залози при монотерапії естрогенами, є підвибірка WHI зі щоденним застосуванням КЕ (0,625 мг) у монотерапії. У підвибірці WHI з монотерапією естрогенами, після середнього періоду спостереження 7,1 року, щоденне застосування КЕ (0,625 мг) у монотерапії не було пов'язане з підвищеним ризиком інвазивного раку молочної залози (відносний ризик [ВР] 0,80) [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. Найважливішим рандомізованим клінічним дослідженням, яке надає інформацію про рак молочної залози в осіб, які отримували естрогени в комбінації з прогестинами, є підвибірка WHI зі щоденним застосуванням КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг). Після середнього періоду спостереження 5,6 року в підвибірці з терапією естрогенами в комбінації з прогестинами повідомлено про підвищений ризик інвазивного раку молочної залози у жінок, які щодня отримували КЕ в поєднанні з МПА. У цій підвибірці 26 % жінок повідомили про попереднє застосування монотерапії естрогенами або естрогенів у поєднанні з прогестинами. Відносний ризик інвазивного раку молочної залози становив 1,24, абсолютний ризик — 41 проти 33 випадків на 10 000 жінко-років для КЕ в поєднанні з МПА порівняно з плацебо. Серед жінок, які повідомили про попереднє застосування гормональної терапії, відносний ризик інвазивного раку молочної залози становив 1,86, абсолютний ризик — 46 проти 25 випадків на 10 000 жінко-років для КЕ в поєднанні з МПА порівняно з плацебо. Серед жінок, які не повідомили про попереднє застосування гормональної терапії, відносний ризик інвазивного раку молочної залози становив 1,09, абсолютний ризик — 40 проти 36 випадків на 10 000 жінко-років для КЕ в поєднанні з МПА порівняно з плацебо. У цій же підвибірці інвазивні форми раку молочної залози були більшими за розміром, частіше супроводжувалися ураженням лімфовузлів і діагностувалися на пізніших стадіях у групі КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг) порівняно з групою плацебо. Метастатична хвороба траплялася рідко, без явної різниці між двома групами. Інші прогностичні фактори, такі як гістологічний підтип, ступінь і статус гормональних рецепторів, не відрізнялися між групами [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]. Узгоджено з даними клінічного дослідження WHI, обсерваційні дослідження також повідомляють про підвищений ризик раку молочної залози при терапії естрогенами в поєднанні з прогестинами та про менш виражене підвищення ризику при монотерапії естрогенами після кількох років застосування. Один великий метааналіз проспективних когортних досліджень повідомив про підвищення ризику, що залежало від тривалості застосування й могло зберігатися >10 років після припинення терапії естрогенами в поєднанні з прогестинами та монотерапії естрогенами. Продовження досліджень WHI також продемонструвало підвищений ризик раку молочної залози, пов'язаний з терапією естрогенами в поєднанні з прогестинами. Обсерваційні дослідження також свідчать, що ризик раку молочної залози був вищим і виявлявся раніше при терапії естрогенами в поєднанні з прогестинами, ніж при монотерапії естрогенами. Однак ці дослідження загалом не виявили суттєвих відмінностей у ризику раку молочної залози серед різних комбінацій естрогенів і прогестинів, доз або шляхів введення. Повідомлялося, що застосування монотерапії естрогенами та естрогенів у поєднанні з прогестинами призводить до підвищення частоти патологічних мамограм, що потребують подальшої оцінки. Усім жінкам слід щорічно проходити обстеження молочних залоз у медичного працівника та щомісяця виконувати самообстеження молочних залоз. Крім того, мамографічні обстеження слід планувати з урахуванням віку пацієнтки, факторів ризику та результатів попередніх мамограм. в. Рак яєчників У підвибірці WHI з терапією естрогенами в комбінації з прогестинами повідомлено про статистично незначуще підвищення ризику раку яєчників. Після середнього періоду спостереження 5,6 року відносний ризик раку яєчників для КЕ в поєднанні з МПА порівняно з плацебо становив 1,58 (95 % ДІ, 0,77–3,24). Абсолютний ризик для КЕ в поєднанні з МПА становив 4 проти 3 випадків на 10 000 жінко-років. Метааналіз 17 проспективних і 35 ретроспективних епідеміологічних досліджень показав, що жінки, які застосовували гормональну терапію з приводу симптомів менопаузи, мали підвищений ризик розвитку раку яєчників. Первинний аналіз із використанням порівняння випадок-контроль включив 12 110 випадків раку з 17 проспективних досліджень. Відносний ризик, пов'язаний з поточним застосуванням гормональної терапії, становив 1,41 (95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,32–1,50); не було відмінностей у показниках ризику залежно від тривалості експозиції (менше 5 років [медіана 3 роки] проти більше 5 років [медіана 10 років] застосування до діагностики раку). Відносний ризик, пов'язаний із сукупним поточним і нещодавнім застосуванням (припинення застосування протягом 5 років до діагностики раку), становив 1,37 (95 % ДІ 1,27–1,48), причому підвищення ризику було значущим як для монотерапії естрогенами, так і для препаратів естрогенів у поєднанні з прогестинами. Однак точна тривалість гормональної терапії, пов'язана з підвищеним ризиком раку яєчників, невідома. 3. Ймовірна деменція У допоміжному дослідженні WHIMS з монотерапією естрогенами WHI популяцію з 2947 жінок, яким було видалено матку, віком 65–79 років було рандомізовано до щоденного застосування КЕ (0,625 мг) у монотерапії або плацебо. Після середнього періоду спостереження 5,2 року ймовірну деменцію було діагностовано у 28 жінок групи монотерапії естрогенами та 19 жінок групи плацебо. Відносний ризик ймовірної деменції для монотерапії КЕ порівняно з плацебо становив 1,49 (95 % ДІ, 0,83–2,66). Абсолютний ризик ймовірної деменції для монотерапії КЕ порівняно з плацебо становив 37 проти 25 випадків на 10 000 жінко-років [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ та ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ, Застосування у людей літнього віку]. У допоміжному дослідженні WHIMS з терапією естрогенами в комбінації з прогестинами популяцію з 4532 жінок у постменопаузі віком 65–79 років було рандомізовано до щоденного застосування КЕ (0,625 мг) у поєднанні з МПА (2,5 мг) або плацебо. Після середнього періоду спостереження 4 роки ймовірну деменцію було діагностовано у 40 жінок групи КЕ в поєднанні з МПА та 21 жінки групи плацебо. Відносний ризик ймовірної деменції для КЕ в поєднанні з МПА порівняно з плацебо становив 2,05 (95 % ДІ, 1,21–3,48). Абсолютний ризик ймовірної деменції для КЕ в поєднанні з МПА порівняно з плацебо становив 45 проти 22 випадків на 10 000 жінко-років [див. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ та ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ, Застосування у людей літнього віку]. При об'єднанні даних двох популяцій з допоміжних досліджень WHIMS з монотерапією естрогенами та терапією естрогенами в комбінації з прогестинами, як передбачено протоколом WHIMS, загальний відносний ризик ймовірної деменції становив 1,76 (95 % ДІ, 1,19–2,60). Оскільки обидва допоміжні дослідження проводилися у жінок віком 65–79 років, невідомо, чи можна застосувати ці висновки до жінок молодшого віку в постменопаузі [див. ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ, Застосування у людей літнього віку]. 4. Захворювання жовчного міхура Повідомлялося про 2–4-кратне підвищення ризику захворювань жовчного міхура, що потребують хірургічного втручання, у жінок у постменопаузі, які отримують естрогени. 5. Гіперкальціємія Введення естрогенів може призвести до тяжкої гіперкальціємії у пацієнток з раком молочної залози та кістковими метастазами. У разі виникнення гіперкальціємії застосування препарату слід припинити та вжити відповідних заходів для зниження рівня кальцію в сироватці крові. 6. Зорові порушення У пацієнток, які отримують естрогени, повідомлялося про тромбоз судин сітківки. Слід припинити прийом препарату до проведення обстеження у разі раптової часткової або повної втрати зору, або раптового виникнення проптозу, диплопії чи мігрені. Якщо при обстеженні виявлено набряк диска зорового нерва або судинні ураження сітківки, естрогени слід остаточно відмінити. 7. Анафілактична реакція та ангіоневротичний набряк У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки анафілаксії, які розвивалися протягом хвилин або годин після перорального прийому естрогенів і потребували невідкладної медичної допомоги. Відзначалося ураження шкіри (кропив'янка, свербіж, набряк губ-язика-обличчя) та дихальних шляхів (порушення дихання) або шлунково-кишкового тракту (біль у животі, блювання). У постмаркетинговому періоді у пацієнток, які приймали перорально естрогени, виникав ангіоневротичний набряк язика, гортані, обличчя, кистей і стоп, що потребував медичного втручання. Якщо ангіоневротичний набряк охоплює язик, голосову щілину або гортань, може виникнути обструкція дихальних шляхів. Пацієнткам, у яких розвинулася анафілактична реакція з ангіоневротичним набряком або без нього після лікування пероральними естрогенами, не слід повторно призначати пероральні естрогени. 8. Спадковий ангіоневротичний набряк Екзогенні естрогени можуть посилювати симптоми ангіоневротичного набряку у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком.