Abilify Maintena

Groupe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX12 Mécanisme d'action Il a été proposé que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et le Trouble Bipolaire de type I est médiée par une combinaison d'agonisme partiel au niveau des récepteurs dopaminergiques D 2 et sérotoninergiques 5-HT 1A et d'antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2A .‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ L'aripiprazole a présenté des propriétés antagonistes dans les modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans les modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré une affinité de liaison élevée in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D 2 et D 3 , sérotoninergiques 5-HT 1A et 5-HT 2A et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D 4 , sérotoninergiques 5-HT 2C et 5-HT 7 , alpha-1 adrénergiques et histaminiques H 1 . L'aripiprazole a également montré une affinité de liaison modérée pour le site de recapture de la sérotonine et aucune affinité notable pour les récepteurs muscariniques. L'interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole. Des doses d'aripiprazole allant de 0,5 mg à 30 mg administrées une fois par jour à des sujets sains pendant 2 semaines ont produit une réduction dose-dépendante de la liaison du 11 C-raclopride, un ligand des récepteurs D 2 /D 3 , au noyau caudé et au putamen, détectée par tomographie par émission de positons. Efficacité et sécurité cliniques Adultes Schizophrénie Dans trois essais à court terme (4 à 6 semaines) contrôlés contre placebo incluant 1 228 patients adultes schizophrènes, présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significativement supérieures des symptômes psychotiques par rapport au placebo. L'aripiprazole est efficace pour maintenir l'amélioration clinique pendant le traitement de maintien chez les patients adultes ayant montré une réponse initiale au traitement. Dans un essai contrôlé contre l'halopéridol, la proportion de patients répondeurs maintenant la réponse au médicament à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % et halopéridol 73 %). Le taux global de complétion de l'essai était significativement plus élevé pour les patients sous aripiprazole (43 %) que pour ceux sous halopéridol (30 %). Les scores réels des échelles d'évaluation utilisées comme critères d'évaluation secondaires, incluant la PANSS et l'échelle de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS), ont montré une amélioration significative par rapport à l'halopéridol. Dans un essai de 26 semaines contrôlé contre placebo chez des patients adultes stabilisés atteints de schizophrénie chronique, l'aripiprazole a montré une réduction significativement plus importante du taux de rechute, 34 % dans le groupe aripiprazole et 57 % dans le groupe placebo. Prise de poids Dans les essais cliniques, l'aripiprazole n'a pas montré d'induction d'une prise de poids cliniquement significative. Dans une étude multinationale de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée contre l'olanzapine, portant sur la schizophrénie et incluant 314 patients adultes, dont le critère d'évaluation principal était la prise de poids, un nombre significativement moindre de patients avait pris au moins 7 % de poids par rapport au poids initial (c'est-à-dire un gain d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen initial d'environ 80,5 kg) sous aripiprazole (n = 18, soit 13 % des patients évaluables), par rapport à l'olanzapine (n = 45, soit 33 % des patients évaluables). Paramètres lipidiques Dans une analyse poolée des paramètres lipidiques à partir d'essais cliniques contrôlés contre placebo chez les adultes, l'aripiprazole n'a pas montré d'induction d'altérations cliniquement significatives des taux de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéines de haute densité (HDL) et de lipoprotéines de basse densité (LDL). Prolactine Les taux de prolactine ont été évalués dans tous les essais à toutes les doses d'aripiprazole (n = 28 242). L'incidence de l'hyperprolactinémie ou de l'augmentation de la prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole (0,3 %) était similaire à celle du placebo (0,2 %). Chez les patients recevant de l'aripiprazole, le délai médian d'apparition était de 42 jours et la durée médiane de 34 jours. L'incidence de l'hypoprolactinémie ou de la diminution de la prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole était de 0,4 %, contre 0,02 % chez les patients traités par placebo. Chez les patients recevant de l'aripiprazole, le délai médian d'apparition était de 30 jours et la durée médiane de 194 jours. Épisodes maniaques dans le Trouble Bipolaire de type I Dans deux essais de 3 semaines en monothérapie, à dose flexible, contrôlés contre placebo, incluant des patients présentant un épisode maniaque ou mixte du Trouble Bipolaire de type I, l'aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces essais incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycles rapides. Dans un essai de 3 semaines en monothérapie, à dose fixe, contrôlé contre placebo, incluant des patients présentant un épisode maniaque ou mixte du Trouble Bipolaire de type I, l'aripiprazole n'a pas démontré une efficacité supérieure au placebo. Dans deux essais de 12 semaines en monothérapie, contrôlés contre placebo et contre comparateur actif, chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte du Trouble Bipolaire de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, l'aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo à la semaine 3 et un maintien de l'effet comparable au lithium ou à l'halopéridol à la semaine 12. L'aripiprazole a également démontré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l'halopéridol à la semaine 12. Dans un essai de 6 semaines contrôlé contre placebo, incluant des patients présentant un épisode maniaque ou mixte du Trouble Bipolaire de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, partiellement non-répondeurs à une monothérapie par lithium ou valproate pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l'ajout d'aripiprazole en traitement adjuvant a montré une efficacité supérieure dans la réduction des symptômes maniaques par rapport à la monothérapie par lithium ou valproate. Dans un essai de 26 semaines contrôlé contre placebo, suivi d'une extension de 74 semaines, chez des patients maniaques ayant atteint la rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation avant la randomisation, l'aripiprazole a démontré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive bipolaire, principalement dans la prévention de la récidive maniaque, mais n'a pas démontré de supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive dépressive. Dans un essai de 52 semaines contrôlé contre placebo, chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte actuel du Trouble Bipolaire de type I ayant atteint une rémission soutenue (scores totaux à l'échelle d'évaluation de la manie de Young [YMRS] et à la MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en traitement adjuvant au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l'aripiprazole en traitement adjuvant a démontré une supériorité par rapport au placebo avec une diminution du risque de 46 % (rapport de risque de 0,54) de prévention de la récidive bipolaire et une diminution du risque de 65 % (rapport de risque de 0,35) de prévention de la récidive maniaque par rapport au placebo en traitement adjuvant, mais n'a pas démontré de supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive dépressive. L'aripiprazole en traitement adjuvant a démontré une supériorité par rapport au placebo sur le critère d'évaluation secondaire des scores de sévérité de la maladie (SOI ; manie) de l'échelle d'Impression Clinique Globale - version Bipolaire (CGI-BP). Dans cet essai, les patients ont été assignés par les investigateurs à une monothérapie en ouvert par lithium ou valproate pour déterminer la non-réponse partielle. Les patients ont été stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l'association d'aripiprazole et du même thymorégulateur. Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés pour continuer le même thymorégulateur avec aripiprazole ou placebo en double aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués dans la phase randomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo + lithium ; placebo + valproate. Les taux de récidive selon la méthode de Kaplan-Meier pour tout épisode thymique dans le bras de traitement adjuvant étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et 18 % pour aripiprazole + valproate, contre 45 % pour placebo + lithium et 19 % pour placebo + valproate. Population pédiatrique Schizophrénie chez les adolescents Dans un essai de 6 semaines contrôlé contre placebo incluant 302 patients adolescents schizophrènes (13 à 17 ans), présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significativement supérieures des symptômes psychotiques par rapport au placebo. Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet a été observé au cours de l'essai d'extension en ouvert de 26 semaines. Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, de 60 à 89 semaines, chez des adolescents (n = 146 ; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiques entre les groupes aripiprazole (19,39 %) et placebo (37,50 %). L'estimation ponctuelle du rapport de risque (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95 %, 0,242 à 0,879) dans la population totale. Dans les analyses en sous-groupes, l'estimation ponctuelle du HR était de 0,495 pour les sujets de 13 à 14 ans, contre 0,454 pour les sujets de 15 à 17 ans. Cependant, l'estimation du HR pour le groupe le plus jeune (13 à 14 ans) n'était pas précise, reflétant le nombre plus faible de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12), et l'intervalle de confiance pour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de tirer de conclusions sur la présence d'un effet thérapeutique. En revanche, l'intervalle de confiance à 95 % du HR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n = 69 ; placebo, n = 36) était de 0,242 à 0,879 et un effet thérapeutique pouvait donc être conclu chez les patients plus âgés. Épisodes maniaques dans le Trouble Bipolaire de type I chez les enfants et les adolescents L'aripiprazole a été étudié dans un essai de 30 semaines contrôlé contre placebo incluant 296 enfants et adolescents (10 à 17 ans), répondant aux critères du DSM-IV (Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux) pour le Trouble Bipolaire de type I avec épisodes maniaques ou mixtes avec ou sans caractéristiques psychotiques et ayant un score YMRS ≥ 20 à l'inclusion. Parmi les patients inclus dans l'analyse d'efficacité principale, 139 patients avaient un diagnostic comorbide actuel de TDAH. L'aripiprazole a été supérieur au placebo pour la variation par rapport à la valeur initiale à la semaine 4 et à la semaine 12 du score total à l'Y-MRS. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo était plus prononcée chez les patients présentant une comorbidité associée de TDAH par rapport au groupe sans TDAH, où il n'y avait pas de différence par rapport au placebo. La prévention des récidives n'a pas été établie. Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement chez les patients recevant 30 mg étaient les troubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées (23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise de poids moyenne sur la période de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparée à 0,98 kg chez les patients traités par placebo. Irritabilité associée aux troubles autistiques chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2) L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans dans deux essais de 8 semaines contrôlés contre placebo [un à dose flexible (2 mg/jour à 15 mg/jour) et un à dose fixe (5 mg/jour, 10 mg/jour ou 15 mg/jour)] et dans un essai en ouvert de 52 semaines. La posologie dans ces essais a été initiée à 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour après une semaine, puis augmentée de 5 mg/jour par paliers hebdomadaires jusqu'à la dose cible. Plus de 75 % des patients avaient moins de 13 ans. L'aripiprazole a démontré une efficacité statistiquement supérieure par rapport au placebo sur la sous-échelle d'irritabilité de l'Aberrant Behaviour Checklist. Cependant, la pertinence clinique de ce résultat n'a pas été établie. Le profil de sécurité incluait une prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de sécurité à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les essais poolés, l'incidence de taux bas de prolactine sérique chez les patientes (< 3 ng/mL) et chez les patients de sexe masculin (< 2 ng/mL) traités par aripiprazole était de 27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %), respectivement. Dans les essais contrôlés contre placebo, la prise de poids moyenne était de 0,4 kg pour le placebo et de 1,6 kg pour l'aripiprazole. L'aripiprazole a également été étudié dans un essai de maintenance à long terme contrôlé contre placebo. Après une stabilisation de 13 à 26 semaines sous aripiprazole (2 mg/jour à 15 mg/jour), les patients présentant une réponse stable ont soit poursuivi l'aripiprazole, soit été substitués par le placebo pour 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute selon Kaplan-Meier à la semaine 16 étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pour le placebo ; le rapport de risque de rechute dans les 16 semaines (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) sous aripiprazole était de 3,2 kg, et une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole contre 0,6 kg pour le placebo a été observée dans la seconde phase (16 semaines) de l'essai. Des symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés pendant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, le tremblement représentant 6,5 %. Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2) L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des sujets pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 99, placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 8 semaines, utilisant un schéma de groupes de traitement à dose fixe adaptée au poids sur une plage posologique de 5 mg/jour à 20 mg/jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le Score Total des Tics de l'échelle Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) à l'inclusion. L'aripiprazole a montré une amélioration du TTS-YGTSS en variation par rapport à l'inclusion à la semaine 8 de 13,35 pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et de 16,94 pour le groupe à forte dose (10 mg ou 20 mg), comparé à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo. L'efficacité de l'aripiprazole chez les sujets pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32, placebo : n = 29) a également été évaluée sur une plage posologique flexible de 2 mg/jour à 20 mg/jour et une dose initiale de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 10 semaines, menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur le TTS-YGTSS à l'inclusion. Le groupe aripiprazole a montré une amélioration de 14,97 sur le TTS-YGTSS en variation par rapport à l'inclusion à la semaine 10, comparée à une amélioration de 9,62 dans le groupe placebo. Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d'efficacité n'a pas été établie, compte tenu de l'ampleur de l'effet thérapeutique par rapport à l'effet placebo important et des effets peu clairs sur le fonctionnement psychosocial. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité de l'aripiprazole dans cette pathologie fluctuante. L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).