Abilify Maintena

Фармакотерапевтична група: психолептики, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12 Механізм дії Припускають, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі I типу опосередкована поєднанням часткового агонізму до дофамінових D 2 та серотонінових 5-HT 1A рецепторів і антагонізму до серотонінових 5-HT 2A рецепторів. Арипіпразол проявляв антагоністичні властивості в експериментальних моделях дофамінергічної гіперактивності та агоністичні властивості в моделях дофамінергічної гіпоактивності у тварин. Арипіпразол проявив високу афінність зв'язування in vitro до дофамінових D 2 та D 3 , серотонінових 5-HT 1A і 5-HT 2A рецепторів та помірну афінність до дофамінових D 4 , серотонінових 5-HT 2C і 5-HT 7 , альфа-1-адренорецепторів і гістамінових H 1 рецепторів. Арипіпразол також проявляв помірну афінність зв'язування з ділянкою зворотного захоплення серотоніну та не виявляв значущої афінності до мускаринових рецепторів. Взаємодія з рецепторами, відмінними від підтипів дофамінових і серотонінових, може пояснити деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, що застосовувалися один раз на добу здоровим добровольцям протягом 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зниження зв'язування 11 C-раклоприду, ліганда D 2 /D 3 рецепторів, з хвостатим ядром та шкаралупою, що було виявлено методом позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність та безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткотривалих (4–6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією з позитивними або негативними симптомами арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим покращенням психотичної симптоматики порівняно з плацебо. Арипіпразол є ефективним для підтримання клінічного покращення під час продовжуваної терапії у дорослих пацієнтів, які виявили початкову відповідь на лікування. У дослідженні з порівнянням із галоперидолом частка пацієнтів, які зберігали відповідь на лікарський засіб через 52 тижні, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Загальна частка пацієнтів, які завершили дослідження, була значно вищою у групі арипіпразолу (43 %), ніж галоперидолу (30 %). Фактичні бали за оціночними шкалами, що використовувалися як вторинні кінцеві точки, зокрема PANSS і Шкала депресії Монтгомері-Асберг (MADRS), показали значуще покращення порівняно з галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих стабілізованих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечив значно більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії з порівнянням із оланзапіном, у якому брали участь 314 дорослих пацієнтів і первинною кінцевою точкою якого було збільшення маси тіла, значно менше пацієнтів мали збільшення маси тіла щонайменше на 7 % від вихідного значення (тобто збільшення щонайменше на 5,6 кг при середній вихідній масі тіла ~80,5 кг) при застосуванні арипіпразолу (n = 18, або 13 % оцінюваних пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінюваних пацієнтів). Показники ліпідного обміну В об'єднаному аналізі показників ліпідного обміну з плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значущі зміни рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювалися у всіх дослідженнях усіх доз арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищення рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до такої у групі плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до початку становила 42 дні, медіана тривалості — 34 дні. Частота гіпопролактинемії або зниження рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до початку становила 30 днів, медіана тривалості — 194 дні. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії з гнучким дозуванням за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол продемонстрував перевагу за ефективністю над плацебо у зниженні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів. У ці дослідження були включені пацієнти з психотичними проявами або без них та зі швидким циклічним перебігом або без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованим дозуванням за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол не продемонстрував переваги за ефективністю над плацебо. У двох 12-тижневих дослідженнях монотерапії з плацебо- та активним контролем у пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними проявами або без них арипіпразол продемонстрував перевагу за ефективністю над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також продемонстрував порівнянну з літієм або галоперидолом частку пацієнтів із симптоматичною ремісією манії на 12-му тижні. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними проявами або без них, які частково не відповідали на монотерапію літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів при терапевтичних рівнях у сироватці крові, додавання арипіпразолу як ад'ювантної терапії забезпечило більшу ефективність у зниженні маніакальних симптомів, ніж монотерапія літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим 74-тижневим продовженням у пацієнтів з манією, які досягли ремісії на тлі арипіпразолу під час фази стабілізації перед рандомізацією, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні рецидиву біполярного розладу, переважно щодо запобігання рецидиву манії, але не продемонстрував переваги над плацебо в запобіганні рецидиву депресії. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу, які досягли стійкої ремісії (загальні бали за Шкалою оцінки манії Янга [YMRS] та MADRS ≤ 12) на тлі арипіпразолу (10–30 мг/добу) ад'ювантно до літію або вальпроату протягом 12 послідовних тижнів, ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні рецидиву біполярного розладу та зниженням ризику на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидиву манії порівняно з ад'ювантним плацебо, але не продемонстрував переваги над плацебо в запобіганні рецидиву депресії. Ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо за вторинним показником результату — балами Загального клінічного враження — біполярна версія (CGI-BP) Тяжкість захворювання (SOI; манія). У цьому дослідженні пацієнтів призначали дослідники на відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнтів стабілізували протягом щонайменше 12 послідовних тижнів комбінацією арипіпразолу та того ж стабілізатора настрою. Потім стабілізованих пацієнтів рандомізували для продовження прийому того ж стабілізатора настрою з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювалися чотири підгрупи стабілізаторів настрою: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана-Мейєра щодо рецидиву будь-якого афективного епізоду для груп ад'ювантного лікування становили 16 % для арипіпразолу + літій і 18 % для арипіпразолу + вальпроат порівняно з 45 % для плацебо + літій і 19 % для плацебо + вальпроат. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків із шизофренією (13–17 років) з позитивними або негативними симптомами арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74 % загальної включеної популяції, підтримання ефекту спостерігалося протягом 26-тижневого відкритого продовженого дослідження. У 60–89-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю підлітків (n = 146; віком 13–17 років) із шизофренією спостерігалась статистично значуща різниця в частоті рецидиву психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) та плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (HR) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал, 0,242–0,879) у повній популяції. У підгрупових аналізах точкова оцінка HR становила 0,495 для пацієнтів віком 13–14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів віком 15–17 років. Однак оцінка HR для молодшої (13–14 років) групи була неточною, що відображало меншу кількість пацієнтів у цій групі (арипіпразол, n = 29; плацебо, n = 12), а довірчий інтервал для цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не дозволив зробити висновки про наявність терапевтичного ефекту. Натомість 95 % довірчий інтервал для HR у старшій підгрупі (арипіпразол, n = 69; плацебо, n = 36) становив 0,242–0,879, тому терапевтичний ефект можна було підтвердити у старших пацієнтів. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу у дітей та підлітків Арипіпразол вивчався у 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей та підлітків (10–17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів) щодо біполярного розладу I типу з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними проявами або без них та мали бал YMRS ≥ 20 на вихідному рівні. Серед пацієнтів, включених у первинний аналіз ефективності, 139 пацієнтів мали поточний супутній діагноз СДУГ. Арипіпразол мав перевагу над плацебо за зміною від вихідного рівня на 4-му та 12-му тижнях за загальним балом Y-MRS. У ретроспективному аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутнім СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де різниці з плацебо не було. Запобігання рецидивам не було встановлено. Найпоширенішими побічними явищами, що виникали під час лікування, серед пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні розлади (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30 тижнів лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, пов'язана з аутистичним розладом, у пацієнтів педіатричного віку (див. розділ 4.2) Арипіпразол вивчався у пацієнтів віком 6–17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучким дозуванням (2–15 мг/добу) та одне з фіксованим дозуванням (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] та в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Дозування в цих дослідженнях починали з 2 мг/добу, підвищували до 5 мг/добу через тиждень та збільшували на 5 мг/добу щотижня до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів мали вік менше 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично кращу ефективність порівняно з плацебо за підшкалою дратівливості Контрольного переліку аномальної поведінки. Однак клінічна значущість цього результату не була встановлена. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівнів пролактину. Тривалість тривалого дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об'єднаних дослідженнях частота низьких рівнів пролактину в сироватці у жінок (< 3 нг/мл) та чоловіків (< 2 нг/мл) у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) та 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо та 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також вивчався у плацебо-контрольованому тривалому підтримуючому дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на арипіпразолі (2–15 мг/добу) пацієнти зі стабільною відповіддю або продовжували приймати арипіпразол, або переходили на плацебо протягом наступних 16 тижнів. Показники рецидиву за Капланом-Мейєром на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу та 52 % для плацебо; відношення ризиків рецидиву протягом 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (статистично незначуща різниця). Середнє збільшення маси тіла протягом фази стабілізації (до 26 тижнів) на арипіпразолі становило 3,2 кг, а подальше середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо спостерігалося у другій фазі (16 тижнів) дослідження. Екстрапірамідні симптоми переважно повідомлялися під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, причому на тремор припадало 6,5 %. Тики, пов'язані з синдромом Туретта, у пацієнтів педіатричного віку (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу вивчалась у педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з використанням дизайну груп лікування з фіксованою дозою на основі маси тіла в діапазоні доз 5–20 мг/добу та початковою дозою 2 мг. Пацієнти були віком 7–17 років та мали середній бал 30 за Загальним балом тиків за Глобальною шкалою тяжкості тиків Єля (TTS-YGTSS) на вихідному рівні. Арипіпразол показав покращення TTS-YGTSS від вихідного рівня до 8-го тижня на 13,35 у групі низьких доз (5 мг або 10 мг) та 16,94 у групі високих доз (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу у педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювалась у діапазоні гнучких доз 2–20 мг/добу та з початковою дозою 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком 6–18 років та мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на вихідному рівні. Група арипіпразолу показала покращення на 14,97 за TTS-YGTSS від вихідного рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткотривалих дослідженнях клінічна значущість висновків щодо ефективності не була встановлена з огляду на величину терапевтичного ефекту порівняно зі значним ефектом плацебо та неоднозначні ефекти щодо психосоціального функціонування. Дані щодо тривалої ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому коливному розладі відсутні. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило обов'язок надавати результати досліджень з ABILIFY в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції для лікування шизофренії та біполярного афективного розладу (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у педіатричній практиці).