Guide des médicaments

MISES EN GARDE Risques liés à l'utilisation concomitante d'opioïdes. L'utilisation concomitante de benzodiazépines, dont l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments doit être réservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Des études observationnelles ont montré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse par rapport à l'utilisation d'opioïdes seuls. Si la décision est prise de prescrire l'alprazolam en association avec des opioïdes, prescrivez les doses efficaces les plus faibles et les durées d'utilisation concomitantes les plus courtes possibles, et surveillez étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrivez une dose initiale d'alprazolam plus faible que celle indiquée en l'absence d'opioïde, et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un opioïde est instauré chez un patient déjà traité par alprazolam, prescrivez une dose initiale d'opioïde plus faible et adaptez-la en fonction de la réponse clinique. Informez les patients et les soignants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque l'alprazolam est utilisé avec des opioïdes. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les effets de l'utilisation concomitante avec l'opioïde n'ont pas été déterminés (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et addiction. L'utilisation des benzodiazépines, dont l'alprazolam, expose les utilisateurs aux risques d'abus, de mésusage et d'addiction, pouvant entraîner un surdosage ou le décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) l'utilisation de doses supérieures à la dose maximale recommandée, et fréquemment l'utilisation concomitante d'autres médicaments, d'alcool et/ou de substances illicites, ce qui est associé à une fréquence accrue d'effets indésirables graves, notamment dépression respiratoire, surdosage ou décès (voir ABUS ET DÉPENDANCE – Abus). Avant de prescrire l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluez le risque d'abus, de mésusage et d'addiction pour chaque patient (par exemple, au moyen d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, en particulier chez les patients à risque élevé, nécessite un conseil sur les risques et le bon usage de l'alprazolam ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et d'addiction. Prescrivez la dose efficace la plus faible ; évitez ou limitez l'utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'autres substances associées à un risque d'abus, de mésusage et d'addiction (par exemple, analgésiques opioïdes, psychostimulants) ; et informez les patients de la bonne élimination du médicament non utilisé. En cas de suspicion de trouble lié à l'usage de substances, évaluez le patient et instaurez (ou orientez-le pour) un traitement précoce, le cas échéant. Dépendance et réactions de sevrage. Pour réduire le risque de réactions de sevrage, procédez à une diminution progressive de la posologie pour interrompre l'alprazolam ou en réduire la dose (un schéma de décroissance posologique adapté à chaque patient doit être utilisé) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction posologique de l'alprazolam). Les patients exposés à un risque accru de réactions de sevrage indésirables après l'arrêt d'une benzodiazépine ou une réduction posologique rapide sont notamment ceux recevant des doses élevées et ceux ayant un traitement prolongé. Réactions de sevrage aiguës. L'utilisation prolongée des benzodiazépines, dont l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. Un arrêt brutal ou une réduction posologique rapide de l'alprazolam après une utilisation prolongée, ou l'administration de flumazénil (antagoniste des benzodiazépines), peut déclencher des réactions de sevrage aiguës, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (par exemple, convulsions) (voir ABUS ET DÉPENDANCE – Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé. Dans certains cas, les utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé, avec des symptômes de sevrage persistant pendant des semaines, voire plus de 12 mois (voir ABUS ET DÉPENDANCE – Dépendance). Certains événements cliniques indésirables, dont certains mettent en jeu le pronostic vital, sont une conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Ils comprennent un éventail de symptômes de sevrage ; le plus important est la convulsion (voir ABUS ET DÉPENDANCE). Même après une utilisation relativement courte aux doses recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et du trouble anxieux (soit 0,75 à 4,0 mg par jour), il existe un certain risque de dépendance. Les données issues du système de pharmacovigilance spontanée suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité semblent plus importants chez les patients traités à des doses supérieures à 4 mg/jour et pendant des durées prolongées (plus de 12 semaines). Toutefois, dans une étude post-commercialisation contrôlée de l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois versus 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à réduire la posologie jusqu'à zéro. En revanche, les patients traités par alprazolam à des doses supérieures à 4 mg/jour ont eu plus de difficultés à réduire la posologie jusqu'à zéro que ceux traités à moins de 4 mg/jour. Importance de la dose et risques de l'alprazolam dans le traitement du trouble panique. La prise en charge du trouble panique nécessitant souvent l'utilisation de doses quotidiennes moyennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être supérieur à celui des patients traités pour des formes d'anxiété moins sévères. L'expérience issue d'études randomisées contrôlées contre placebo portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique a montré un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam, par rapport aux patients sous placebo. La rechute ou le retour de la maladie a été défini comme un retour des symptômes caractéristiques du trouble panique (principalement les attaques de panique) à des niveaux approximativement équivalents à ceux observés à l'inclusion, avant l'instauration du traitement actif. Le rebond désigne un retour des symptômes du trouble panique à un niveau nettement supérieur en fréquence, ou plus sévère en intensité, qu'à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été définis comme ceux qui, généralement, n'étaient pas caractéristiques du trouble panique et qui sont apparus pour la première fois plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé, dans lequel 63 patients avaient été randomisés sous alprazolam et où les symptômes de sevrage étaient spécifiquement recherchés, les symptômes suivants ont été identifiés comme symptômes de sevrage : exacerbation des perceptions sensorielles, troubles de la concentration, dysosmie, obnubilation sensorielle, paresthésies, crampes musculaires, myoclonies, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, mais il n'a pas pu être déterminé s'ils étaient dus au retour de la maladie, à un rebond ou à un sevrage. Dans deux essais contrôlés d'une durée de 6 à 8 semaines, au cours desquels la capacité des patients à interrompre le médicament a été mesurée, 71 % à 93 % des patients traités par alprazolam ont pu interrompre complètement le traitement par décroissance progressive, contre 89 % à 96 % des patients sous placebo. Dans une étude post-commercialisation contrôlée de l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois versus 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à réduire la posologie jusqu'à zéro. Des convulsions imputables à l'alprazolam ont été observées après l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose chez 8 patients sur 1980 atteints de trouble panique, ou chez des patients participant à des essais cliniques dans lesquels des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont survenus clairement lors d'une réduction brutale de la dose ou d'un arrêt à partir de doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations sans lien manifeste avec une réduction brutale de la dose ou un arrêt. Dans un cas, la convulsion est survenue après l'arrêt d'une dose unique de 1 mg, après une décroissance à raison de 1 mg tous les 3 jours à partir de 6 mg/jour. Dans deux autres cas, le lien avec la décroissance est indéterminé ; dans ces deux cas, les patients recevaient 3 mg/jour avant la convulsion. La durée d'utilisation dans les 8 cas ci-dessus était de 4 à 22 semaines. Des signalements spontanés occasionnels font état de patients développant des convulsions alors qu'ils diminuaient apparemment progressivement la posologie d'alprazolam. Le risque de convulsion semble être maximal 24 à 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction posologique de l'alprazolam). État de mal épileptique et son traitement. Le système de signalement volontaire des événements médicaux montre que des convulsions de sevrage ont été rapportées en association avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, une seule convulsion a été rapportée ; toutefois, des convulsions multiples et des états de mal épileptiques ont également été rapportés. Symptômes intercurrents entre les prises. Une anxiété matinale précoce et l'émergence de symptômes anxieux entre les prises d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant des doses d'entretien prescrites d'alprazolam. Ces symptômes peuvent traduire l'apparition d'une tolérance ou un intervalle entre les prises plus long que la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, on présume que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir des taux plasmatiques supérieurs à ceux nécessaires à la prévention des symptômes de rechute, de rebond ou de sevrage durant toute la période entre deux prises. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose quotidienne totale fractionnée en prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances. En raison de ses effets dépresseurs du SNC, les patients recevant de l'alprazolam doivent être avertis de ne pas exercer d'activités professionnelles à risque ni des activités exigeant une vigilance mentale complète, telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur. Pour la même raison, les patients doivent être avertis de la consommation simultanée d'alcool et d'autres dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque pour le fœtus. Les benzodiazépines peuvent potentiellement entraîner un risque pour le fœtus lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise du médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. En raison de l'expérience acquise avec d'autres membres de la classe des benzodiazépines, l'alprazolam est présumé susceptible d'augmenter le risque d'anomalies congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. Étant donné que l'utilisation de ces médicaments relève rarement de l'urgence, leur utilisation pendant le premier trimestre doit presque toujours être évitée. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être prise en compte. Il convient d'informer les patientes que si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou souhaitent le devenir, elles doivent en discuter avec leur médecin afin d'envisager l'arrêt du médicament. Interaction de l'alprazolam avec les médicaments inhibant le métabolisme via le cytochrome P450 3A. La première étape du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent avoir un effet profond sur la clairance de l'alprazolam. En conséquence, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec les médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre mais néanmoins significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec précaution et en envisageant une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, l'interaction avec l'alprazolam a été quantifiée par des données cliniques ; pour d'autres, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Voici des exemples de médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou de benzodiazépines apparentées, vraisemblablement par inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A. Antifongiques azolés. Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et ont été démontrés in vivo augmenter les concentrations plasmatiques d'alprazolam d'un facteur 3,98 et 2,70, respectivement. La coadministration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A et la coadministration d'alprazolam avec ceux-ci n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques impliquant l'alprazolam (la prudence et une réduction posologique appropriée de l'alprazolam sont recommandées lors de la coadministration avec les médicaments suivants). Néfazodone. La coadministration de néfazodone a doublé la concentration d'alprazolam. Fluvoxamine. La coadministration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 %, et diminué les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine. La coadministration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 %, et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments susceptibles d'influer sur le métabolisme de l'alprazolam. D'autres médicaments susceptibles d'influer sur le métabolisme de l'alprazolam par inhibition du CYP3A sont décrits dans la rubrique PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).