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Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato ipotizzato che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare di tipo I sia mediata da una combinazione di agonismo parziale sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A e di antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo ha mostrato in vitro elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D3, serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi di aripiprazolo da 0,5 mg a 30 mg, somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane, hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2/D3, al caudato e al putamen rilevata mediante tomografia ad emissione di positroni. Efficacia clinica e sicurezza Adulti Schizofrenia In tre studi a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228 pazienti adulti schizofrenici, con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti statisticamente significativamente maggiori dei sintomi psicotici rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di continuazione in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che mantenevano la risposta al medicinale a 52 settimane era simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77% e aloperidolo 73%). Il tasso di completamento complessivo è risultato significativamente più elevato nei pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) rispetto all'aloperidolo (30%). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, comprese la PANSS e la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto ad aloperidolo. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha mostrato una riduzione significativamente maggiore del tasso di recidiva, 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo. Aumento ponderale Negli studi clinici aripiprazolo non ha dimostrato di indurre un aumento ponderale clinicamente rilevante. In uno studio di 26 settimane, controllato con olanzapina, in doppio cieco, multinazionale sulla schizofrenia che ha incluso 314 pazienti adulti e in cui l'endpoint primario era l'aumento ponderale, un numero significativamente inferiore di pazienti ha avuto un aumento ponderale di almeno il 7% rispetto al basale (ovvero un aumento di almeno 5,6 kg per un peso medio basale di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ovvero il 13% dei pazienti valutabili), rispetto ad olanzapina (n = 45, ovvero il 33% dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi cumulativa sui parametri lipidici da studi clinici controllati con placebo negli adulti, aripiprazolo non ha dimostrato di indurre alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi su tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o aumento della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) era simile a quella del placebo (0,2%). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano all'insorgenza era di 42 giorni e la durata mediana era di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o riduzione della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4%, rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano all'insorgenza era di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare di tipo I In due studi in monoterapia di 3 settimane, a dose flessibile, controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell'arco di 3 settimane. Questi studi hanno incluso pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza un decorso a cicli rapidi. In uno studio in monoterapia di 3 settimane, a dose fissa, controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, aripiprazolo non è riuscito a dimostrare un'efficacia superiore al placebo. In due studi in monoterapia di 12 settimane, controllati con placebo e con principio attivo, in pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre dimostrato una proporzione comparabile di pazienti in remissione sintomatica dalla mania a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responsivi alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia adiuvante ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che hanno raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione prima della randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive bipolari, principalmente nella prevenzione delle recidive in mania, ma non è riuscito a dimostrare superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive in depressione. In uno studio di 52 settimane controllato con placebo, in pazienti con un episodio maniacale o misto in atto di Disturbo Bipolare di tipo I che hanno raggiunto una remissione sostenuta (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggi totali ≤ 12) con aripiprazolo (da 10 mg/die a 30 mg/die) in adiuvante a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo con una riduzione del rischio del 46% (hazard ratio di 0,54) nella prevenzione delle recidive bipolari e una riduzione del rischio del 65% (hazard ratio di 0,35) nella prevenzione delle recidive in mania rispetto al placebo adiuvante, ma non è riuscito a dimostrare superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive in depressione. Aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo sulla misura di esito secondaria nei punteggi Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In questo studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori a monoterapia in aperto con litio o valproato per determinare la non risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con l'associazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati poi randomizzati a continuare lo stesso stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo o placebo in doppio cieco. Quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore sono stati valutati nella fase randomizzata: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi di Kaplan-Meier di recidiva verso qualsiasi episodio dell'umore per il braccio di trattamento adiuvante sono stati del 16% in aripiprazolo + litio e del 18% in aripiprazolo + valproato rispetto al 45% in placebo + litio e al 19% in placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 302 pazienti adolescenti schizofrenici (13-17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti statisticamente significativamente maggiori dei sintomi psicotici rispetto al placebo. In una sotto-analisi dei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74% della popolazione totale arruolata, è stato osservato un mantenimento dell'effetto nell'arco dello studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio di 60-89 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in soggetti adolescenti (n = 146; età 13-17 anni) con schizofrenia, vi era una differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva dei sintomi psicotici tra il gruppo aripiprazolo (19,39%) e il gruppo placebo (37,50%). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) era 0,461 (intervallo di confidenza al 95%, da 0,242 a 0,879) nella popolazione completa. Nelle analisi per sottogruppi la stima puntuale dell'HR era 0,495 per i soggetti di età compresa tra 13 e 14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di età compresa tra 15 e 17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13-14 anni) non era precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in tale gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per questa stima (da 0,151 a 1,628) non consentiva di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto del trattamento. Al contrario, l'intervallo di confidenza al 95% per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) era da 0,242 a 0,879, e quindi è stato possibile concludere un effetto del trattamento nei pazienti più anziani. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare di tipo I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (10-17 anni), che soddisfacevano i criteri del DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) per il Disturbo Bipolare di tipo I con episodi maniacali o misti con o senza caratteristiche psicotiche e con un punteggio Y-MRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi di efficacia primaria, 139 pazienti presentavano una diagnosi co-morbida in atto di ADHD. Aripiprazolo è risultato superiore al placebo nella variazione dal basale alla settimana 4 e alla settimana 12 sul punteggio totale Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più pronunciato nei pazienti con co-morbidità associata di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, nel quale non vi era differenza rispetto al placebo. La prevenzione delle recidive non è stata stabilita. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni nei pazienti che hanno ricevuto 30 mg sono stati disturbo extrapiramidale (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento ponderale medio nell'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata al disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati con placebo [uno a dose flessibile (da 2 mg/die a 15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio in aperto di 52 settimane. Il dosaggio in questi studi è stato iniziato a 2 mg/die, aumentato a 5 mg/die dopo una settimana e aumentato di 5 mg/die a incrementi settimanali fino alla dose target. Oltre il 75% dei pazienti aveva meno di 13 anni. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo sulla sottoscala Irritabilità dell'Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di questo riscontro non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza includeva aumento ponderale e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine era limitata a 52 settimane. Negli studi cumulati, l'incidenza di bassi livelli di prolattina sierica nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata rispettivamente di 27/46 (58,7%) e 258/298 (86,6%). Negli studi controllati con placebo, l'aumento ponderale medio è stato di 0,4 kg per il placebo e di 1,6 kg per aripiprazolo. Aripiprazolo è stato studiato anche in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 mg/die a 15 mg/die) i pazienti con una risposta stabile sono stati mantenuti con aripiprazolo o sostituiti con placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di recidiva di Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35% per aripiprazolo e del 52% per placebo; l'hazard ratio per recidiva entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) era di 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento ponderale medio nella fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo era di 3,2 kg, e un ulteriore aumento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. Sintomi extrapiramidali sono stati segnalati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17% dei pazienti, con il tremore che ne rappresentava il 6,5%. Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio di 8 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha utilizzato un disegno a gruppi di trattamento a dose fissa basato sul peso nell'intervallo di dose da 5 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 sul Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento sulla variazione del TTS-YGTSS dal basale alla settimana 8 di 13,35 per il gruppo a basse dosi (5 mg o 10 mg) e di 16,94 per il gruppo ad alte dosi (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo in soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata inoltre valutata in un intervallo di dose flessibile da 2 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 sul TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 sulla variazione del TTS-YGTSS dal basale alla settimana 10 rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto all'ampio effetto placebo e gli effetti poco chiari riguardo al funzionamento psico-sociale. Non sono disponibili dati a lungo termine riguardo all'efficacia e alla sicurezza di aripiprazolo in questo disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).