Abilify

Фармакотерапевтична група: психолептики, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12 Механізм дії Передбачається, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі I типу опосередкована поєднанням часткового агонізму щодо дофамінових D2- та серотонінових 5-HT1A-рецепторів і антагонізму щодо серотонінових 5-HT2A-рецепторів. Арипіпразол виявляв антагоністичні властивості на тваринних моделях дофамінергічної гіперактивності та агоністичні властивості на тваринних моделях дофамінергічної гіпоактивності. Арипіпразол in vitro демонстрував високу афінність зв’язування з дофаміновими D2- і D3-, серотоніновими 5-HT1A- та 5-HT2A-рецепторами і помірну афінність до дофамінових D4-, серотонінових 5-HT2C- та 5-HT7-, альфа-1-адренергічних і гістамінових H1-рецепторів. Арипіпразол також виявляв помірну афінність зв’язування з ділянкою зворотного захоплення серотоніну та не мав відчутної афінності до мускаринових рецепторів. Взаємодія з рецепторами, відмінними від підтипів дофаміну та серотоніну, може пояснювати деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, що призначалися здоровим добровольцям один раз на добу протягом 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зменшення зв’язування 11C-раклоприду, ліганду D2/D3-рецепторів, з хвостатим ядром і шкаралупою, що визначалося методом позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність і безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткострокових (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією, що мали позитивну або негативну симптоматику, арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Арипіпразол ефективний у підтриманні клінічного покращення під час продовжуваної терапії у дорослих пацієнтів, які мали початкову відповідь на лікування. У дослідженні з галоперидолом як препаратом порівняння частка пацієнтів-респондерів, які зберігали відповідь на лікарський засіб на 52-му тижні, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 % та галоперидол — 73 %). Загальний показник завершення дослідження був значно вищим серед пацієнтів, які отримували арипіпразол (43 %), ніж серед тих, хто отримував галоперидол (30 %). Фактичні показники за шкалами оцінювання, що застосовувалися як вторинні кінцеві точки, зокрема PANSS та шкалою депресії Монтгомері-Асберг (MADRS), демонстрували значуще покращення порівняно з галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю стабілізованих дорослих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечував значно більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не було продемонстровано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії з оланзапіном як препаратом порівняння, яке охопило 314 дорослих пацієнтів і в якому первинною кінцевою точкою було збільшення маси тіла, значно менше пацієнтів мали збільшення маси тіла щонайменше на 7 % від вихідного рівня (тобто збільшення щонайменше на 5,6 кг для середньої вихідної маси тіла близько 80,5 кг) на тлі застосування арипіпразолу (n = 18, або 13 % оцінюваних пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінюваних пацієнтів). Показники ліпідного обміну В об’єднаному аналізі показників ліпідного обміну з плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значущі зміни рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювалися в усіх дослідженнях усіх доз арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищення рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до такої при застосуванні плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 42 дні, а медіана тривалості — 34 дні. Частота гіпопролактинемії або зниження рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 30 днів, а медіана тривалості — 194 дні. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії з гнучким режимом дозування за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо у зменшенні маніакальної симптоматики протягом 3 тижнів. До цих досліджень включали пацієнтів із психотичними симптомами або без них та з циркулярним перебігом або без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованою дозою за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол не продемонстрував переваги в ефективності порівняно з плацебо. У двох 12-тижневих дослідженнях монотерапії з плацебо- та активним контролем у пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними симптомами або без них арипіпразол продемонстрував перевагу в ефективності над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також продемонстрував порівнянну з літієм або галоперидолом частку пацієнтів у симптоматичній ремісії манії на 12-му тижні. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними симптомами або без них, які мали часткову відсутність відповіді на монотерапію літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів при терапевтичних рівнях у сироватці крові, додавання арипіпразолу як ад’ювантної терапії забезпечувало більшу ефективність у зменшенні маніакальної симптоматики порівняно з монотерапією літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим 74-тижневим продовженням у пацієнтів з манією, які досягли ремісії на тлі застосування арипіпразолу під час фази стабілізації до рандомізації, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо у запобіганні рецидиву біполярного розладу, переважно у запобіганні рецидиву манії, але не продемонстрував переваги над плацебо у запобіганні рецидиву депресії. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу, які досягли стійкої ремісії (шкала оцінки манії Янга [YMRS] та MADRS із загальною кількістю балів ≤ 12) на тлі застосування арипіпразолу (від 10 мг/добу до 30 мг/добу) як ад’ювантної терапії до літію або вальпроату протягом 12 послідовних тижнів, ад’ювантне застосування арипіпразолу продемонструвало перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні рецидиву біполярного розладу та зниженням ризику на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидиву манії порівняно з ад’ювантним плацебо, але не продемонструвало переваги над плацебо у запобіганні рецидиву депресії. Ад’ювантне застосування арипіпразолу продемонструвало перевагу над плацебо за вторинним показником результату — балами тяжкості захворювання (SOI; манія) шкали Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP). У цьому дослідженні дослідники призначали пацієнтам відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнти стабілізувалися протягом щонайменше 12 послідовних тижнів на комбінації арипіпразолу з тим самим стабілізатором настрою. Стабілізованих пацієнтів потім рандомізували для продовження лікування тим самим стабілізатором настрою з подвійним сліпим прийомом арипіпразолу або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювалися чотири підгрупи стабілізаторів настрою: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана-Мейєра для рецидиву будь-якого афективного епізоду в групі ад’ювантної терапії становили 16 % для арипіпразол + літій та 18 % для арипіпразол + вальпроат порівняно з 45 % для плацебо + літій та 19 % для плацебо + вальпроат. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків (від 13 до 17 років) із шизофренією, що мали позитивну або негативну симптоматику, арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74 % загальної включеної популяції, спостерігалося збереження ефекту протягом 26-тижневого відкритого продовжуваного дослідження. У 60–89-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у підлітків (n = 146; віком від 13 до 17 років) із шизофренією спостерігалася статистично значуща різниця в частоті рецидиву психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) та плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (HR) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал від 0,242 до 0,879) у повній популяції. У субгрупових аналізах точкова оцінка HR становила 0,495 для пацієнтів віком від 13 до 14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів віком від 15 до 17 років. Однак оцінка HR для молодшої групи (13–14 років) була неточною, що відображає меншу кількість пацієнтів у цій групі (арипіпразол, n = 29; плацебо, n = 12), а довірчий інтервал для цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не дозволяв зробити висновки щодо наявності ефекту лікування. Натомість 95 % довірчий інтервал для HR у старшій підгрупі (арипіпразол, n = 69; плацебо, n = 36) становив від 0,242 до 0,879, тому можна було зробити висновок про наявність ефекту лікування у пацієнтів старшої вікової групи. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу в дітей та підлітків Арипіпразол вивчався у 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей та підлітків (від 10 до 17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) щодо біполярного розладу I типу з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними симптомами або без них і мали оцінку за YMRS ≥ 20 на вихідному рівні. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, 139 пацієнтів мали поточний супутній діагноз СДУГ. Арипіпразол перевершував плацебо за змінами від вихідного рівня на 4-му та 12-му тижнях за загальним балом Y-MRS. У post-hoc аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутнім СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де не було різниці порівняно з плацебо. Запобігання рецидивам не було встановлено. Найпоширенішими побічними явищами, що виникали під час лікування, серед пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні розлади (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30-тижневий період лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, пов’язана з аутистичним розладом, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Арипіпразол вивчався у пацієнтів віком від 6 до 17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучкою дозою (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) та одне з фіксованою дозою (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] та в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Дозування в цих дослідженнях розпочиналося з 2 мг/добу, підвищувалося до 5 мг/добу через тиждень і збільшувалося на 5 мг/добу щотижневими інкрементами до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були молодшими за 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично кращу ефективність порівняно з плацебо за субшкалою дратівливості Aberrant Behaviour Checklist. Однак клінічну значущість цього результату не встановлено. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівня пролактину. Тривалість довгострокового дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об’єднаних дослідженнях частота низьких рівнів пролактину в сироватці крові у жінок (< 3 нг/мл) і чоловіків (< 2 нг/мл) серед пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) та 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо та 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також вивчався у плацебо-контрольованому довготривалому підтримуючому дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації арипіпразолом (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) пацієнти зі стабільною відповіддю або продовжували отримувати арипіпразол, або переходили на плацебо ще на 16 тижнів. Показники рецидиву Каплана-Мейєра на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу та 52 % для плацебо; відношення ризиків рецидиву протягом 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (статистично незначуща різниця). Середнє збільшення маси тіла протягом фази стабілізації (до 26 тижнів) на тлі застосування арипіпразолу становило 3,2 кг, а подальше середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо спостерігалося у другій фазі (16 тижнів) дослідження. Екстрапірамідні симптоми переважно реєструвалися під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, причому тремор становив 6,5 %. Тики, пов’язані з розладом Туретта, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу вивчалася у педіатричних пацієнтів із розладом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з використанням дизайну груп лікування з фіксованою дозою на основі маси тіла у діапазоні доз від 5 мг/добу до 20 мг/добу та початкової дози 2 мг. Пацієнти були віком від 7 до 17 років та мали середній бал 30 за загальним балом тиків за Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) на вихідному рівні. Арипіпразол продемонстрував покращення TTS-YGTSS від вихідного рівня до 8-го тижня на 13,35 для групи низьких доз (5 мг або 10 мг) та 16,94 для групи високих доз (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу у педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали у діапазоні гнучких доз від 2 мг/добу до 20 мг/добу та початкової дози 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком від 6 до 18 років та мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на вихідному рівні. Група арипіпразолу продемонструвала покращення на 14,97 за зміною TTS-YGTSS від вихідного рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткострокових дослідженнях клінічну значущість висновків щодо ефективності не встановлено з огляду на величину ефекту лікування порівняно з великим ефектом плацебо та неясні ефекти щодо психосоціального функціонування. Довгострокових даних щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому флуктуючому розладі немає. Європейське агентство з лікарських засобів відклало обов’язок подавати результати досліджень із ABILIFY в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції в лікуванні шизофренії та лікуванні біполярного афективного розладу (інформацію щодо застосування в педіатричній практиці див. у розділі 4.2).