Abilify Maintena

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato ipotizzato che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare I sia mediata da una combinazione di agonismo parziale a livello dei recettori della dopamina D2 e della serotonina 5-HT1A e di antagonismo a livello dei recettori della serotonina 5-HT2A. Aripiprazolo ha dimostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo ha mostrato in vitro elevata affinità di legame per i recettori della dopamina D2 e D3, della serotonina 5-HT1A e 5-HT2A e affinità moderata per i recettori della dopamina D4, della serotonina 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminici H1. Aripiprazolo ha inoltre mostrato moderata affinità di legame per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-racloprio, un ligando recettoriale D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Adulti Schizofrenia In tre studi a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo, condotti su 1.228 pazienti adulti schizofrenici con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante la terapia di continuazione nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che mantenevano la risposta al medicinale a 52 settimane era simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77% e aloperidolo 73%). Il tasso complessivo di completamento è stato significativamente più alto per i pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) rispetto ad aloperidolo (30%). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, tra cui PANSS e Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto ad aloperidolo. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha mostrato una riduzione del tasso di ricaduta significativamente maggiore: 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel placebo. Aumento di peso Negli studi clinici aripiprazolo non ha indotto un aumento di peso clinicamente rilevante. In uno studio multinazionale di 26 settimane, in doppio cieco, controllato con olanzapina sulla schizofrenia, comprendente 314 pazienti adulti e con endpoint primario l'aumento di peso, significativamente meno pazienti hanno presentato un aumento di peso di almeno il 7% rispetto al basale (ossia un aumento di almeno 5,6 kg per un peso basale medio di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ovvero 13% dei pazienti valutabili) rispetto a olanzapina (n = 45, ovvero 33% dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi aggregata sui parametri lipidici derivanti da studi clinici controllati con placebo nell'adulto, aripiprazolo non ha indotto alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi a tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o di aumento della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è risultata simile a quella del placebo (0,2%). Per i pazienti che hanno ricevuto aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 42 giorni e la durata mediana di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o di riduzione della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4%, rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti che hanno ricevuto aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I In due studi di monoterapia di 3 settimane, a dose flessibile, controllati con placebo, in pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo ha dimostrato efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell'arco di 3 settimane. Tali studi includevano pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza decorso a cicli rapidi. In uno studio di monoterapia di 3 settimane a dose fissa, controllato con placebo, in pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo non ha dimostrato efficacia superiore al placebo. In due studi di monoterapia di 12 settimane, controllati con placebo e con farmaco attivo, in pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre dimostrato una percentuale di pazienti in remissione sintomatica dalla mania paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato con placebo, in pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responsivi alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia adiuvante ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente alla randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive bipolari, soprattutto nella prevenzione della recidiva maniacale, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione della recidiva depressiva. In uno studio di 52 settimane controllato con placebo, in pazienti con episodio maniacale o misto in corso di Disturbo Bipolare I che avevano raggiunto una remissione sostenuta (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggio totale ≤ 12) con aripiprazolo (da 10 mg/die a 30 mg/die) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo con una riduzione del rischio del 46% (hazard ratio di 0,54) nella prevenzione della recidiva bipolare e una riduzione del rischio del 65% (hazard ratio di 0,35) nella prevenzione della recidiva maniacale rispetto al placebo adiuvante, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione della recidiva depressiva. Aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo sulla misura di esito secondaria della Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP), gravità della malattia (SOI; mania). In tale studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori in aperto a monoterapia con litio o valproato per determinare la non risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con l'associazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati quindi randomizzati a proseguire con lo stesso stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo in doppio cieco o placebo. Nella fase randomizzata sono stati valutati quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi di Kaplan-Meier per la recidiva in qualsiasi episodio dell'umore nel braccio di trattamento adiuvante sono stati del 16% per aripiprazolo + litio e del 18% per aripiprazolo + valproato, rispetto al 45% per placebo + litio e al 19% per placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato con placebo condotto su 302 pazienti adolescenti schizofrenici (13-17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. In una sottoanalisi dei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74% della popolazione totale arruolata, è stato osservato il mantenimento dell'effetto durante lo studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 60-89 settimane in soggetti adolescenti (n = 146; età 13-17 anni) con schizofrenia, vi è stata una differenza statisticamente significativa nel tasso di ricaduta dei sintomi psicotici tra il gruppo aripiprazolo (19,39%) e il gruppo placebo (37,50%). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) è stata 0,461 (intervallo di confidenza al 95%, da 0,242 a 0,879) nella popolazione complessiva. Nelle analisi per sottogruppi la stima puntuale dell'HR è stata 0,495 per i soggetti di età 13-14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di età 15-17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13-14 anni) non era precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in tale gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per tale stima (compreso tra 0,151 e 1,628) non ha consentito di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto del trattamento. Per contro, l'intervallo di confidenza al 95% per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) è stato da 0,242 a 0,879 e quindi un effetto del trattamento è stato concluso nei pazienti più anziani. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (10-17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) per il Disturbo Bipolare I con episodi maniacali o misti con o senza caratteristiche psicotiche e che presentavano un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 pazienti presentavano una diagnosi co-morbida attuale di ADHD. Aripiprazolo è risultato superiore al placebo nella variazione rispetto al basale alla settimana 4 e alla settimana 12 del punteggio totale Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più marcato nei pazienti con co-morbidità associata di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non è emersa differenza rispetto al placebo. La prevenzione delle recidive non è stata stabilita. Gli eventi avversi insorti durante il trattamento più frequenti nei pazienti che ricevevano 30 mg sono stati disturbo extrapiramidale (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento medio di peso nell'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata al disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati con placebo [uno a dose flessibile (da 2 mg/die a 15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio in aperto di 52 settimane. Il dosaggio in questi studi è stato avviato a 2 mg/die, aumentato a 5 mg/die dopo una settimana e incrementato di 5 mg/die a intervalli settimanali fino alla dose target. Oltre il 75% dei pazienti aveva meno di 13 anni. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo nella sottoscala Irritabilità della Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di tale risultato non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento di peso e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi aggregati, l'incidenza di bassi livelli di prolattina sierica nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata rispettivamente di 27/46 (58,7%) e 258/298 (86,6%). Negli studi controllati con placebo, l'aumento medio di peso è stato di 0,4 kg con placebo e 1,6 kg con aripiprazolo. Aripiprazolo è stato studiato anche in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 mg/die a 15 mg/die), i pazienti con risposta stabile sono stati mantenuti con aripiprazolo o sostituiti con placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di ricaduta secondo Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35% per aripiprazolo e del 52% per placebo; l'hazard ratio per la ricaduta entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento medio di peso nella fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e nella seconda fase (16 settimane) dello studio è stato osservato un ulteriore aumento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per placebo. I sintomi extrapiramidali sono stati segnalati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17% dei pazienti, con il tremore che ha rappresentato il 6,5%. Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, utilizzando un disegno a gruppi di trattamento a dose fissa basata sul peso, nell'intervallo di dose da 5 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 al Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento del TTS-YGTSS dalla variazione dal basale alla settimana 8 di 13,35 per il gruppo a bassa dose (5 mg o 10 mg) e di 16,94 per il gruppo ad alta dose (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo in soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata inoltre valutata in un intervallo di dose flessibile da 2 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 al TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 nella variazione del TTS-YGTSS dal basale alla settimana 10 rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto al grande effetto placebo e gli effetti non chiari sul funzionamento psico-sociale. Non sono disponibili dati a lungo termine sull'efficacia e la sicurezza di aripiprazolo in questo disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).