Abilify Maintena

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, cod ATC: N05AX12 Mecanism de acțiune Se consideră că eficacitatea aripiprazolum în schizofrenie și în tulburarea afectivă bipolară de tip I este mediată printr-o combinație de agonism parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și antagonism la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolum a prezentat proprietăți antagoniste în modelele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modelele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolum a manifestat in vitro o afinitate înaltă de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și o afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H1. Aripiprazolum a prezentat, de asemenea, o afinitate moderată de legare la situsul de recaptare a serotoninei și nicio afinitate semnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori decât subtipurile dopaminergice și serotoninergice poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolum. Dozele de aripiprazolum cuprinse între 0,5 mg și 30 mg administrate o dată pe zi la subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni au produs o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleilor caudat și putamen, evidențiată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Schizofrenie În trei studii pe termen scurt (4 până la 6 săptămâni), controlate cu placebo, care au inclus 1.228 de pacienți adulți cu schizofrenie, cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolum a fost asociat cu îmbunătățiri semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Aripiprazolum este eficace în menținerea ameliorării clinice pe parcursul terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns terapeutic inițial. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților responsivi care au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazolum 77 % și haloperidol 73 %). Rata globală de finalizare a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazolum (43 %) decât la cei cu haloperidol (30 %). Scorurile efective ale scalelor de evaluare utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și Scala Montgomery-Åsberg de evaluare a depresiei (MADRS), au evidențiat o ameliorare semnificativă față de haloperidol. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolum a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei de recidivă, 34 % în grupul aripiprazolum și 57 % în grupul placebo. Creșterea în greutate În studiile clinice nu s-a demonstrat că aripiprazolum induce o creștere în greutate relevantă clinic. Într-un studiu multinațional de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu olanzapină, privind schizofrenia, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au prezentat o creștere de cel puțin 7 % față de greutatea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate medie inițială de ~80,5 kg) cu aripiprazolum (n = 18 sau 13 % dintre pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % dintre pacienții evaluabili). Parametri lipidici Într-o analiză cumulativă a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolum induce modificări relevante clinic ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate mare (HDL) și lipoproteine cu densitate mică (LDL). Prolactina Concentrațiile de prolactină au fost evaluate în toate studiile, la toate dozele de aripiprazolum (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau a creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazolum (0,3 %) a fost similară cu cea observată cu placebo (0,2 %). La pacienții tratați cu aripiprazolum, durata mediană până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană a fost de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau a scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazolum a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazolum, durata mediană până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană a fost de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I În două studii de 3 săptămâni, cu doze flexibile, controlate cu placebo, în monoterapie, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, aripiprazolum a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără caracteristici psihotice și cu sau fără evoluție rapid ciclică. Într-un studiu de 3 săptămâni, cu doză fixă, controlat cu placebo, în monoterapie, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, aripiprazolum nu a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo. În două studii de 12 săptămâni, în monoterapie, controlate cu placebo și cu substanță activă, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, aripiprazolum a demonstrat eficacitate superioară față de placebo în săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu litiu sau haloperidol în săptămâna 12. De asemenea, aripiprazolum a demonstrat o proporție comparabilă de pacienți aflați în remisiune simptomatică a maniei cu cea pentru litiu sau haloperidol în săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, parțial neresponsivi la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea de aripiprazolum ca terapie adjuvantă a determinat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, urmat de o extensie de 74 de săptămâni, la pacienți maniacali care au atins remisiunea cu aripiprazolum în cursul unei faze de stabilizare anterioare randomizării, aripiprazolum a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal în prevenirea recurenței spre manie, dar nu a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței spre depresie. Într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt curent al tulburării afective bipolare de tip I care au atins remisiunea susținută (scoruri totale Young Mania Rating Scale [YMRS] și MADRS ≤ 12) cu aripiprazolum (10 mg/zi până la 30 mg/zi) adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolum adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo, cu o reducere a riscului de 46 % (raport de risc 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere a riscului de 65 % (raport de risc 0,35) în prevenirea recurenței spre manie comparativ cu placebo adjuvant, dar nu a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței spre depresie. Aripiprazolum adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo la criteriul secundar de evaluare reprezentat de scorurile Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP) Severitatea bolii (SOI; manie). În acest studiu, pacienții au fost repartizați de către investigatori la monoterapie deschisă cu litiu sau valproat pentru a determina non-răspunsul parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive cu combinația de aripiprazolum și același stabilizator al dispoziției. Pacienții stabilizați au fost ulterior randomizați să continue același stabilizator al dispoziției cu aripiprazolum sau placebo în regim dublu-orb. Patru subgrupuri de stabilizatori ai dispoziției au fost evaluate în faza randomizată: aripiprazolum + litiu; aripiprazolum + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența la orice episod afectiv în cazul brațului de tratament adjuvant au fost de 16 % pentru aripiprazolum + litiu și 18 % pentru aripiprazolum + valproat, comparativ cu 45 % pentru placebo + litiu și 19 % pentru placebo + valproat. Populația pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni controlat cu placebo, care a inclus 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani), cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolum a fost asociat cu îmbunătățiri semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Într-o subanaliză a pacienților adolescenți cu vârste între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu de 60 până la 89 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți adolescenți (n = 146; vârste între 13 și 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativ statistic a ratei de recidivă a simptomelor psihotice între grupul aripiprazolum (19,39 %) și placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95 %, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele de subgrup, estimarea punctuală a HR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârste între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârste între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai redus de subiecți din acel grup (aripiprazolum, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (de la 0,151 la 1,628) nu a permis formularea unor concluzii privind existența unui efect terapeutic. În schimb, intervalul de încredere 95 % pentru HR în subgrupul mai vârstnic (aripiprazolum, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879 și, prin urmare, s-a putut concluziona un efect terapeutic la pacienții mai vârstnici. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I la copii și adolescenți Aripiprazolum a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni controlat cu placebo, care a inclus 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care îndeplineau criteriile DSM-IV (Manualul de diagnostic și statistică a tulburărilor mintale) pentru tulburarea afectivă bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice, și aveau un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza principală de eficacitate, 139 de pacienți aveau un diagnostic actual de co-morbiditate cu ADHD. Aripiprazolum a fost superior față de placebo în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 4 și în săptămâna 12 a scorului total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, ameliorarea față de placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu co-morbiditate asociată de tip ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, unde nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente reacții adverse apărute în cursul tratamentului la pacienții cărora li s-au administrat 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la pacienții pediatrici (vezi pct. 4.2) Aripiprazolum a fost studiat la pacienți cu vârste între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni, controlate cu placebo [unul cu doze flexibile (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doze fixe (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. Dozarea în aceste studii a fost inițiată la 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și majorată cu 5 mg/zi în creșteri săptămânale până la doza țintă. Peste 75 % dintre pacienți aveau vârsta sub 13 ani. Aripiprazolum a demonstrat o eficacitate semnificativ statistic superioară față de placebo pe subscala de iritabilitate a Listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creștere în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența concentrațiilor scăzute de prolactină serică la femei (< 3 ng/ml) și la bărbați (< 2 ng/ml) la pacienții tratați cu aripiprazolum a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și de 1,6 kg pentru aripiprazolum. Aripiprazolum a fost studiat, de asemenea, într-un studiu controlat cu placebo, de menținere pe termen lung. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni cu aripiprazolum (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu răspuns stabil au fost fie menținuți cu aripiprazolum, fie au primit placebo în înlocuire timp de încă 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recidivă în săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazolum și 52 % pentru placebo; raportul de risc pentru recidivă în decurs de 16 săptămâni (aripiprazolum/placebo) a fost de 0,57 (diferență nesemnificativă statistic). Creșterea medie în greutate în faza de stabilizare (până la 26 de săptămâni) cu aripiprazolum a fost de 3,2 kg, iar o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazolum comparativ cu 0,6 kg pentru placebo a fost observată în a doua fază (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în faza de stabilizare la 17 % dintre pacienți, tremorul reprezentând 6,5 %. Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacienții pediatrici (vezi pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolum a fost studiată la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazolum: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, cu un design de grup de tratament cu doze fixe în funcție de greutate, în intervalul de doze de 5 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârste între 7 și 17 ani și prezentau un scor mediu de 30 la Scorul Total al Ticurilor pe Scala Yale Global de Severitate a Ticurilor (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolum a evidențiat o ameliorare a TTS-YGTSS de la momentul inițial până în săptămâna 8 de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o ameliorare de 7,09 în grupul placebo. Eficacitatea aripiprazolum la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazolum: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluată, de asemenea, într-un interval flexibil de doze de 2 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg, într-un studiu de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârste între 6 și 18 ani și prezentau un scor mediu de 29 la TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul aripiprazolum a evidențiat o ameliorare de 14,97 la TTS-YGTSS de la momentul inițial până în săptămâna 10, comparativ cu o ameliorare de 9,62 în grupul placebo. În ambele studii pe termen scurt, relevanța clinică a rezultatelor de eficacitate nu a fost stabilită, având în vedere amploarea efectului terapeutic comparativ cu efectul placebo important și efectele neclare privind funcționarea psihosocială. Nu sunt disponibile date pe termen lung privind eficacitatea și siguranța aripiprazolum în această tulburare cu evoluție fluctuantă. Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a transmite rezultatele studiilor cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de populație pediatrică în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).