Abilium

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato ipotizzato che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare I sia mediata da una combinazione di agonismo parziale sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A e di antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste nei modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste nei modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo ha evidenziato elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminergici H1. Aripiprazolo ha inoltre mostrato moderata affinità di legame per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi di aripiprazolo da 0,5 mg a 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Adulti Schizofrenia In tre studi a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228 pazienti adulti schizofrenici, con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è risultato associato a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante la terapia di continuazione nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che mantenevano la risposta al medicinale a 52 settimane era simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77% e aloperidolo 73%). Il tasso complessivo di completamento è risultato significativamente più elevato per i pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) rispetto ad aloperidolo (30%). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, comprese la PANSS e la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto ad aloperidolo. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha determinato una riduzione significativamente maggiore del tasso di ricaduta, pari al 34% nel gruppo aripiprazolo e al 57% nel gruppo placebo. Aumento ponderale Negli studi clinici aripiprazolo non ha dimostrato di indurre un aumento ponderale clinicamente rilevante. In uno studio multinazionale in doppio cieco di 26 settimane sulla schizofrenia, controllato con olanzapina, che ha incluso 314 pazienti adulti e nel quale l'endpoint primario era l'aumento ponderale, un numero significativamente inferiore di pazienti ha presentato un aumento ponderale di almeno il 7% rispetto al basale (cioè un incremento di almeno 5,6 kg per un peso medio basale di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ovvero il 13% dei pazienti valutabili) rispetto a olanzapina (n = 45, ovvero il 33% dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi aggregata sui parametri lipidici da studi clinici controllati con placebo negli adulti, aripiprazolo non ha dimostrato di indurre alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi a tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o di aumento della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è risultata simile a quella del placebo (0,2%). Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 42 giorni e la durata mediana di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o di diminuzione della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4%, rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I In due studi di 3 settimane di monoterapia a dose flessibile controllati con placebo che hanno coinvolto pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell'arco di 3 settimane. Tali studi hanno incluso pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza decorso a cicli rapidi. In uno studio di 3 settimane di monoterapia a dose fissa controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo non è riuscito a dimostrare un'efficacia superiore al placebo. In due studi di 12 settimane di monoterapia controllati con placebo e con farmaco attivo in pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto comparabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre dimostrato una percentuale di pazienti in remissione sintomatica dalla mania comparabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responder a monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente alla randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nel prevenire la recidiva bipolare, principalmente nel prevenire la recidiva di mania, ma non è riuscito a dimostrare superiorità rispetto al placebo nel prevenire la recidiva di depressione. In uno studio di 52 settimane controllato con placebo in pazienti con episodio maniacale o misto in atto di Disturbo Bipolare I che avevano raggiunto una remissione sostenuta (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggi totali ≤ 12) con aripiprazolo (da 10 mg/die a 30 mg/die) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo aggiuntivo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo con una riduzione del 46% del rischio (hazard ratio di 0,54) nel prevenire la recidiva bipolare e una riduzione del 65% del rischio (hazard ratio di 0,35) nel prevenire la recidiva di mania rispetto al placebo aggiuntivo, ma non è riuscito a dimostrare superiorità rispetto al placebo nel prevenire la recidiva di depressione. Aripiprazolo aggiuntivo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo sulla misura di esito secondaria nei punteggi della Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In questo studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori a monoterapia in aperto con litio o valproato per determinare la non risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con la combinazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati quindi randomizzati a proseguire lo stesso stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo in doppio cieco o placebo. Nella fase randomizzata sono stati valutati quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi Kaplan-Meier di recidiva verso qualsiasi episodio dell'umore per il braccio di trattamento aggiuntivo sono stati del 16% in aripiprazolo + litio e del 18% in aripiprazolo + valproato rispetto al 45% in placebo + litio e al 19% in placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 302 pazienti adolescenti schizofrenici (da 13 a 17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è risultato associato a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. In una sottoanalisi dei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74% della popolazione totale arruolata, è stato osservato il mantenimento dell'effetto nello studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di durata compresa tra 60 e 89 settimane, in soggetti adolescenti (n = 146; età da 13 a 17 anni) con schizofrenia, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel tasso di ricaduta dei sintomi psicotici tra i gruppi aripiprazolo (19,39%) e placebo (37,50%). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) è stata di 0,461 (intervallo di confidenza 95%, da 0,242 a 0,879) nella popolazione totale. Nelle analisi per sottogruppi, la stima puntuale dell'HR è stata di 0,495 per i soggetti di età compresa tra 13 e 14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di età compresa tra 15 e 17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13-14 anni) non era precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in quel gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per tale stima (da 0,151 a 1,628) non ha consentito di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto del trattamento. Per contro, l'intervallo di confidenza 95% per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) era da 0,242 a 0,879 e pertanto è stato possibile concludere un effetto del trattamento nei pazienti più anziani. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni), che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) per il Disturbo Bipolare I con episodi maniacali o misti con o senza caratteristiche psicotiche e con un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi di efficacia primaria, 139 pazienti presentavano una diagnosi co-morbida in atto di ADHD. Aripiprazolo è risultato superiore al placebo nella variazione rispetto al basale alla settimana 4 e alla settimana 12 sul punteggio totale Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più marcato nei pazienti con co-morbidità associata di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, dove non vi era differenza rispetto al placebo. La prevenzione della recidiva non è stata stabilita. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni tra i pazienti trattati con 30 mg sono stati disturbo extrapiramidale (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento ponderale medio nell'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata a disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati con placebo [uno a dose flessibile (da 2 mg/die a 15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio in aperto di 52 settimane. La posologia in questi studi è stata iniziata a 2 mg/die, aumentata a 5 mg/die dopo una settimana, e aumentata di 5 mg/die con incrementi settimanali fino alla dose target. Oltre il 75% dei pazienti aveva meno di 13 anni di età. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore al placebo sulla sottoscala Irritabilità dell'Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di tale risultato non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento ponderale e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi aggregati, l'incidenza di bassi livelli sierici di prolattina nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo era 27/46 (58,7%) e 258/298 (86,6%), rispettivamente. Negli studi controllati con placebo, l'aumento ponderale medio è stato di 0,4 kg per il placebo e di 1,6 kg per aripiprazolo. Aripiprazolo è stato studiato anche in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 mg/die a 15 mg/die), i pazienti con risposta stabile sono stati mantenuti con aripiprazolo o sostituiti con placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di ricaduta Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35% per aripiprazolo e del 52% per placebo; l'hazard ratio per la ricaduta entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato di 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento ponderale medio durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e un ulteriore aumento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. I sintomi extrapiramidali sono stati riportati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17% dei pazienti, con il tremore che ha rappresentato il 6,5%. Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, utilizzando un disegno di gruppi di trattamento a dose fissa basato sul peso nell'intervallo di dose da 5 mg/die a 20 mg/die e una dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 al Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento del TTS-YGTSS dal basale alla settimana 8 di 13,35 per il gruppo a dose bassa (5 mg o 10 mg) e di 16,94 per il gruppo a dose alta (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo in soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata valutata anche in un intervallo di dose flessibile da 2 mg/die a 20 mg/die e una dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 al TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 al TTS-YGTSS dal basale alla settimana 10 rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto al grande effetto placebo e gli effetti non chiari riguardo al funzionamento psicosociale. Non sono disponibili dati a lungo termine riguardo all'efficacia e alla sicurezza di aripiprazolo in questo disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea per i Medicinali ha posticipato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).