Abilium

Farmacotherapeutische groep: psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op dopamine-D2- en serotonine-5-HT1A-receptoren en antagonisme op serotonine-5-HT2A-receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine-D2- en D3-, serotonine-5-HT1A- en 5-HT2A-receptoren en een matige affiniteit voor dopamine-D4-, serotonine-5-HT2C- en 5-HT7-, alfa-1-adrenerge en histamine-H1-receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine- en serotoninesubtypen kan een verklaring vormen voor enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol. Doseringen aripiprazol variërend van 0,5 mg tot 30 mg, eenmaal daags toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 2 weken, leidden tot een dosisafhankelijke reductie van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3-receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gedetecteerd met positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken bij 1.228 volwassen schizofreniepatiënten met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen in psychotische symptomen ten opzichte van placebo. Aripiprazol is werkzaam bij het behouden van de klinische verbetering tijdens onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten die een initiële behandelrespons hebben vertoond. In een haloperidol-gecontroleerd onderzoek was het aandeel responders dat na 52 weken respons op het geneesmiddel behield vergelijkbaar in beide groepen (aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger bij patiënten op aripiprazol (43 %) dan op haloperidol (30 %). Daadwerkelijke scores op beoordelingsschalen die als secundaire eindpunten werden gebruikt, waaronder PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), lieten een significante verbetering ten opzichte van haloperidol zien. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij stabiele volwassen patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere reductie van het terugvalpercentage: 34 % in de aripiprazolgroep en 57 % in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische onderzoeken is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante gewichtstoename veroorzaakt. In een 26 weken durend, olanzapine-gecontroleerd, dubbelblind, multinationaal onderzoek naar schizofrenie waaraan 314 volwassen patiënten deelnamen en waarbij gewichtstoename het primaire eindpunt was, hadden significant minder patiënten een gewichtstoename van ten minste 7 % ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld uitgangsgewicht van ~80,5 kg) op aripiprazol (n = 18, of 13 % van de evalueerbare patiënten) ten opzichte van olanzapine (n = 45, of 33 % van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante veranderingen in spiegels van totaalcholesterol, triglyceriden, High Density Lipoprotein (HDL) en Low Density Lipoprotein (LDL) veroorzaakt. Prolactine Prolactinespiegels werden geëvalueerd in alle onderzoeken met alle doseringen aripiprazol (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die van placebo (0,2 %). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol bedroeg 0,4 %, ten opzichte van 0,02 % bij patiënten behandeld met placebo. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met flexibele dosering bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aan in de reductie van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze onderzoeken omvatten patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een rapid-cycling beloop. In één 3 weken durend, placebogecontroleerd monotherapieonderzoek met vaste dosering bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis slaagde aripiprazol er niet in superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aan te tonen. In twee 12 weken durende, placebo- en actief-gecontroleerde monotherapieonderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aan in week 3 en een behoud van effect vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol vertoonde tevens een vergelijkbaar aandeel patiënten in symptomatische remissie van manie als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken bij therapeutische serumspiegels partieel non-responsief waren op lithium- of valproaatmonotherapie, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjuvante therapie in superieure werkzaamheid in de reductie van manische symptomen ten opzichte van lithium- of valproaatmonotherapie. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een verlenging van 74 weken, bij manische patiënten die op aripiprazol remissie bereikten tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie, toonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo aan in het voorkomen van bipolaire recidieven, voornamelijk in het voorkomen van recidieven van manie, maar slaagde er niet in superioriteit ten opzichte van placebo aan te tonen in het voorkomen van recidieven van depressie. In een 52 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een huidige manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die aanhoudende remissie (Young Mania Rating Scale [YMRS] en MADRS met totaalscores ≤ 12) bereikten op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) als adjuvans bij lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, toonde adjuvant aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo aan met een 46 % verlaagd risico (hazard ratio 0,54) in het voorkomen van bipolaire recidieven en een 65 % verlaagd risico (hazard ratio 0,35) in het voorkomen van recidieven van manie ten opzichte van adjuvant placebo, maar slaagde er niet in superioriteit ten opzichte van placebo aan te tonen in het voorkomen van recidieven van depressie. Adjuvant aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo aan op de secundaire uitkomstmaat in Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie)-scores. In dit onderzoek werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan open-label lithium- of valproaatmonotherapie om partiële non-respons vast te stellen. Patiënten werden gedurende ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier subgroepen van stemmingsstabilisatoren werden in de gerandomiseerde fase geëvalueerd: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief van een willekeurige stemmingsepisode in de adjuvante behandelarm waren 16 % bij aripiprazol + lithium en 18 % bij aripiprazol + valproaat ten opzichte van 45 % bij placebo + lithium en 19 % bij placebo + valproaat. Pediatrische populatie Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 302 adolescente schizofreniepatiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen in psychotische symptomen ten opzichte van placebo. In een subanalyse van adolescente patiënten tussen 15 en 17 jaar, die 74 % van de totale geïncludeerde populatie vertegenwoordigden, werd behoud van effect waargenomen gedurende het 26 weken durende open-label verlengingsonderzoek. In een 60 tot 89 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij adolescente proefpersonen (n = 146; 13 tot 17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het terugvalpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazol- (19,39 %) en placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval, 0,242 tot 0,879) in de totale populatie. In subgroepanalyses bedroeg de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar ten opzichte van 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, hetgeen het kleinere aantal proefpersonen in die groep weerspiegelt (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (variërend van 0,151 tot 1,628) liet geen conclusies toe over de aanwezigheid van een behandeleffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 tot 0,879, zodat een behandeleffect bij de oudere patiënten kon worden geconcludeerd. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episoden met of zonder psychotische kenmerken en bij aanvang een YMRS-score ≥ 20 hadden. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse werden geïncludeerd, hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose van ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo in verandering ten opzichte van uitgangswaarde in week 4 en in week 12 op de Y-MRS-totaalscore. In een post-hocanalyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD ten opzichte van de groep zonder ADHD, waarbij er geen verschil met placebo was. Recidiefpreventie werd niet vastgesteld. De meest voorkomende behandelgerelateerde bijwerkingen bij patiënten die 30 mg ontvingen, waren extrapiramidale stoornis (28,3 %), somnolentie (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in het behandelinterval van 30 weken bedroeg 2,9 kg ten opzichte van 0,98 kg bij patiënten behandeld met placebo. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken [één met flexibele dosering (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en één met vaste dosering (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durend open-label onderzoek. De dosering in deze onderzoeken werd gestart op 2 mg/dag, na één week verhoogd tot 5 mg/dag en wekelijks verhoogd met 5 mg/dag tot de streefdosis. Meer dan 75 % van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde statistisch superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aan op de Aberrant Behaviour Checklist Irritability-subschaal. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van het langetermijnveiligheidsonderzoek was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde onderzoeken bedroeg de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7 %) en 258/298 (86,6 %). In de placebogecontroleerde onderzoeken bedroeg de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd tevens onderzocht in een placebogecontroleerd langetermijnonderhoudsonderzoek. Na een stabilisatie van 13 tot 26 weken op aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons ofwel op aripiprazol gehandhaafd ofwel gedurende nog 16 weken vervangen door placebo. De Kaplan-Meier-terugvalpercentages in week 16 waren 35 % voor aripiprazol en 52 % voor placebo; de hazard ratio voor terugval binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet-statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol bedroeg 3,2 kg, en een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol ten opzichte van 0,6 kg voor placebo werd waargenomen in de tweede fase (16 weken) van het onderzoek. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17 % van de patiënten, waarbij tremor 6,5 % uitmaakte. Tics geassocieerd met de stoornis van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met de stoornis van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek met een opzet met vaste dosering op basis van gewicht binnen het doseringsbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg. Patiënten waren 7 tot 17 jaar oud en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol vertoonde een verbetering op de TTS-YGTSS verandering vanaf uitgangswaarde tot week 8 van 13,35 voor de lage doseringsgroep (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de hoge doseringsgroep (10 mg of 20 mg) ten opzichte van een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd tevens geëvalueerd over een flexibel doseringsbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6 tot 18 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep vertoonde een verbetering van 14,97 op de TTS-YGTSS verandering vanaf uitgangswaarde tot week 10 ten opzichte van een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide kortdurende onderzoeken is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gezien de omvang van het behandeleffect ten opzichte van het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten op het psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende stoornis. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoeken met ABILIFY in één of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis uitgesteld (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).