Abilium

Фармакотерапевтична група: психолептики, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12 Механізм дії Припускається, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі I типу опосередкована поєднанням часткового агонізму до дофамінових рецепторів D2 та серотонінових рецепторів 5-HT1A і антагонізму до серотонінових рецепторів 5-HT2A. Арипіпразол виявляв антагоністичні властивості в моделях дофамінергічної гіперактивності у тварин і агоністичні властивості в моделях дофамінергічної гіпоактивності у тварин. Арипіпразол виявляв високу спорідненість зв'язування in vitro з дофаміновими рецепторами D2 і D3, серотоніновими рецепторами 5-HT1A і 5-HT2A та помірну спорідненість з дофаміновими рецепторами D4, серотоніновими 5-HT2C і 5-HT7, альфа-1-адренергічними та гістаміновими H1-рецепторами. Арипіпразол також виявляв помірну спорідненість зв'язування із сайтом зворотного захоплення серотоніну та відсутність значущої спорідненості з мускариновими рецепторами. Взаємодія з рецепторами, відмінними від підтипів дофамінових і серотонінових рецепторів, може пояснювати деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, що вводилися здоровим добровольцям один раз на добу впродовж 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зниження зв'язування 11C-раклоприду, ліганду D2/D3-рецепторів, із хвостатим ядром і шкаралупою, що визначалося за допомогою позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність і безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткотривалих (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією, які мали позитивні або негативні симптоми, арипіпразол асоціювався зі статистично значущо більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Арипіпразол ефективний для підтримання клінічного покращення під час продовження терапії у дорослих пацієнтів, які виявили початкову відповідь на лікування. У дослідженні з контролем галоперидолом частка пацієнтів-респондерів, які зберігали відповідь на лікарський засіб через 52 тижні, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Загальний показник завершення дослідження був значно вищим у пацієнтів, які отримували арипіпразол (43 %), ніж у пацієнтів, які отримували галоперидол (30 %). Фактичні оцінки за рейтинговими шкалами, що використовувалися як вторинні кінцеві точки, включно з PANSS і шкалою депресії Монтгомері-Асберг (MADRS), показали значне покращення порівняно з галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих стабілізованих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечував значно більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні з контролем оланзапіном за участю 314 дорослих пацієнтів із шизофренією, у якому первинною кінцевою точкою було збільшення маси тіла, значно меншою була кількість пацієнтів зі збільшенням маси тіла щонайменше на 7 % від початкового рівня (тобто щонайменше на 5,6 кг при середній початковій масі ~80,5 кг) на тлі арипіпразолу (n = 18, або 13 % оцінюваних пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінюваних пацієнтів). Показники ліпідів В об'єднаному аналізі показників ліпідів за даними плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значущі зміни рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювали в усіх дослідженнях усіх доз арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищення рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до такої у плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до початку становила 42 доби, а медіана тривалості — 34 доби. Частота гіпопролактинемії або зниження рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до початку становила 30 діб, а медіана тривалості — 194 доби. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії з гнучким режимом дозування за участю пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол продемонстрував перевагу за ефективністю над плацебо в зниженні маніакальних симптомів упродовж 3 тижнів. Ці дослідження включали пацієнтів з психотичними проявами або без них і з перебігом за швидкоциклічним типом або без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованою дозою за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол не продемонстрував перевагу за ефективністю над плацебо. У двох 12-тижневих плацебо- та активно-контрольованих дослідженнях монотерапії за участю пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними проявами або без них арипіпразол продемонстрував перевагу за ефективністю над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також продемонстрував порівнянну з літієм або галоперидолом частку пацієнтів у симптоматичній ремісії манії на 12-му тижні. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними проявами або без них, які частково не відповідали на монотерапію літієм чи вальпроатом упродовж 2 тижнів за терапевтичних рівнів у сироватці крові, додавання арипіпразолу як ад'ювантної терапії забезпечило більшу ефективність у зниженні маніакальних симптомів, ніж монотерапія літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим 74-тижневим продовженням у пацієнтів з манією, які досягли ремісії на арипіпразолі під час фази стабілізації перед рандомізацією, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні рецидивам біполярного розладу, головним чином у запобіганні рецидивам у манію, але не продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні рецидивам у депресію. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу, які досягли стійкої ремісії (за загальними оцінками шкали манії Янга [YMRS] та MADRS ≤ 12) на тлі арипіпразолу (від 10 мг/добу до 30 мг/добу) як ад'юнкту до літію або вальпроату впродовж 12 послідовних тижнів, ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні рецидивам біполярного розладу та зниженням ризику на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидивам у манію порівняно з ад'ювантним плацебо, але не продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні рецидивам у депресію. Ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо за вторинною кінцевою точкою оцінок Clinical Global Impression — Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; манія). У цьому дослідженні пацієнти призначалися дослідниками на відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової неповної відповіді. Пацієнтів стабілізували щонайменше 12 послідовних тижнів комбінацією арипіпразолу та того самого нормотиміка. Потім стабілізованих пацієнтів рандомізували для продовження прийому того ж нормотиміка з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювали чотири підгрупи нормотиміків: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана-Мейєра для рецидиву до будь-якого афективного епізоду в ад'ювантній групі лікування становили 16 % для арипіпразолу + літію та 18 % для арипіпразолу + вальпроату порівняно з 45 % для плацебо + літію та 19 % для плацебо + вальпроату. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків (від 13 до 17 років) із шизофренією, які мали позитивні або негативні симптоми, арипіпразол асоціювався зі статистично значущо більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74 % від загальної залученої популяції, підтримання ефекту спостерігалося впродовж 26-тижневого відкритого продовження дослідження. У 60–89-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю підлітків (n = 146; віком від 13 до 17 років) із шизофренією виявлено статистично значущу різницю в частоті рецидивів психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) та плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (HR) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал від 0,242 до 0,879) у повній популяції. У субгрупових аналізах точкова оцінка HR становила 0,495 для пацієнтів віком від 13 до 14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів віком від 15 до 17 років. Однак оцінка HR для молодшої (13–14 років) групи була неточною, що відображало меншу кількість пацієнтів у цій групі (арипіпразол, n = 29; плацебо, n = 12), і довірчий інтервал для цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не дозволив зробити висновки щодо наявності ефекту лікування. На противагу цьому 95 % довірчий інтервал для HR у старшій підгрупі (арипіпразол, n = 69; плацебо, n = 36) становив від 0,242 до 0,879, отже, ефект лікування можна було встановити у старших пацієнтів. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу у дітей та підлітків Арипіпразол вивчали в 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей та підлітків (від 10 до 17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) щодо біполярного розладу I типу з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними проявами або без них і мали оцінку YMRS ≥ 20 на початку дослідження. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, у 139 пацієнтів був поточний коморбідний діагноз СДУГ. Арипіпразол перевершував плацебо за зміною від початкового рівня на 4-му тижні та на 12-му тижні за загальною оцінкою Y-MRS. У post-hoc аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутньою коморбідністю СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де не було відмінностей від плацебо. Запобігання рецидивам не встановлено. Найпоширенішими побічними явищами, що виникали під час лікування, серед пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні порушення (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30-тижневий інтервал лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, пов'язана з аутистичним розладом, у пацієнтів педіатричного віку (див. розділ 4.2) Арипіпразол вивчали у пацієнтів віком від 6 до 17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучким дозуванням (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) та одне з фіксованою дозою (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] та в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Дозування в цих дослідженнях починали з 2 мг/добу, збільшували до 5 мг/добу через тиждень і збільшували на 5 мг/добу з тижневими інтервалами до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були віком до 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично перевершну ефективність порівняно з плацебо за підшкалою дратівливості Aberrant Behaviour Checklist. Однак клінічна релевантність цього висновку не встановлена. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівнів пролактину. Тривалість тривалого дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об'єднаних дослідженнях частота низьких рівнів пролактину в сироватці крові у жінок (< 3 нг/мл) та чоловіків (< 2 нг/мл) у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) та 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо та 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також вивчали в плацебо-контрольованому довготривалому підтримуючому дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на арипіпразолі (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) пацієнтів зі стабільною відповіддю або продовжували лікувати арипіпразолом, або переводили на плацебо ще на 16 тижнів. Показники рецидивів за Капланом-Мейєром на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу та 52 % для плацебо; відношення ризиків для рецидиву впродовж 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (статистично незначуща різниця). Середнє збільшення маси тіла впродовж фази стабілізації (до 26 тижнів) на тлі арипіпразолу становило 3,2 кг, а додаткове середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо спостерігалося у другій фазі (16 тижнів) дослідження. Екстрапірамідні симптоми переважно реєструвалися під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, причому тремор становив 6,5 %. Тики, пов'язані з розладом Туретта, у пацієнтів педіатричного віку (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу вивчали у пацієнтів педіатричного віку з розладом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з використанням дизайну груп лікування з фіксованими дозами на основі маси тіла в діапазоні доз від 5 мг/добу до 20 мг/добу та з початковою дозою 2 мг. Пацієнти були віком від 7 до 17 років і мали середній бал 30 за Total Tic Score за Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) на початку дослідження. Арипіпразол показав покращення за зміною TTS-YGTSS від початкового рівня до 8-го тижня на 13,35 для групи низької дози (5 мг або 10 мг) та 16,94 для групи високої дози (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу у пацієнтів педіатричного віку із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали в діапазоні гнучких доз від 2 мг/добу до 20 мг/добу та з початковою дозою 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком від 6 до 18 років і мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на початку дослідження. У групі арипіпразолу показано покращення на 14,97 за зміною TTS-YGTSS від початкового рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткотривалих дослідженнях клінічна релевантність висновків про ефективність не була встановлена з огляду на величину ефекту лікування порівняно зі значним ефектом плацебо та неоднозначні ефекти щодо психосоціального функціонування. Довгострокові дані щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому варіабельному розладі відсутні. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання подавати результати досліджень із ABILIFY в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні шизофренії та при лікуванні біполярного афективного розладу (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у дітей).