Aripiprazol Genthon 15 mg, tabletten

Farmacotherapeutische groep: Psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Er wordt verondersteld dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis tot stand komt door een combinatie van partieel agonisme op dopamine-D 2 - en serotonine-5-HT 1A -receptoren en antagonisme op serotonine-5-HT 2A -receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine-D 2 - en D 3 -, serotonine-5-HT 1A - en 5-HT 2A -receptoren en een matige affiniteit voor dopamine-D 4 -, serotonine-5-HT 2C - en 5-HT 7 -, alfa-1-adrenerge en histamine-H 1 -receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine- en serotoninesubtypen kan enkele andere klinische effecten van aripiprazol verklaren. Doses aripiprazol variërend van 0,5 mg tot 30 mg, eenmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde proefpersonen, gaven een dosisafhankelijke vermindering van de binding van 11 C-racloprid, een D 2 /D 3 -receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gedetecteerd door middel van positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken bij 1.228 volwassen schizofrene patiënten met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol in verband gebracht met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen vergeleken met placebo. Aripiprazol is werkzaam bij het handhaven van klinische verbetering tijdens continuerende therapie bij volwassen patiënten met een initiële behandelrespons. In een haloperidol-gecontroleerd onderzoek was het aandeel responder-patiënten dat de respons op het geneesmiddel na 52 weken behield in beide groepen vergelijkbaar (aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger bij patiënten met aripiprazol (43 %) dan met haloperidol (30 %). Werkelijke scores op beoordelingsschalen die als secundaire eindpunten werden gebruikt, waaronder de PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij gestabiliseerde volwassen patiënten met chronische schizofrenie vertoonde aripiprazol een significant grotere vermindering van het recidiefpercentage: 34 % in de aripiprazolgroep en 57 % in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische onderzoeken is niet aangetoond dat aripiprazol een klinisch relevante gewichtstoename veroorzaakt. In een 26 weken durend, olanzapine-gecontroleerd, dubbelblind, multinationaal schizofrenieonderzoek met 314 volwassen patiënten, waarin gewichtstoename het primaire eindpunt was, hadden significant minder patiënten een gewichtstoename van ten minste 7 % ten opzichte van baseline (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld baselinegewicht van ~80,5 kg) op aripiprazol (n = 18, of 13 % van de evalueerbare patiënten) vergeleken met olanzapine (n = 45, of 33 % van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante veranderingen induceert in waarden van totaal cholesterol, triglyceriden, High Density Lipoprotein (HDL) en Low Density Lipoprotein (LDL). Prolactine Prolactinespiegels werden geëvalueerd in alle onderzoeken bij alle doseringen van aripiprazol (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die van placebo (0,2 %). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol was 0,4 %, vergeleken met 0,02 % bij patiënten behandeld met placebo. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, flexibel gedoseerde, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis toonde aripiprazol een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo bij de vermindering van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze onderzoeken omvatten patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een rapid-cycling beloop. In één 3 weken durend, vast gedoseerd, placebogecontroleerd monotherapie-onderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis kon aripiprazol geen superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aantonen. In twee 12 weken durende, placebo- en actief-gecontroleerde monotherapie-onderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en een behoud van effect vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol toonde tevens een vergelijkbaar aandeel patiënten in symptomatische remissie van manie als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken bij therapeutische serumspiegels gedeeltelijk niet-responsief waren op lithium- of valproaatmonotherapie, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjuvante therapie in superieure werkzaamheid bij de vermindering van manische symptomen ten opzichte van lithium- of valproaatmonotherapie. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging, bij manische patiënten die tijdens een stabilisatiefase vóór randomisatie remissie bereikten op aripiprazol, toonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo aan in het voorkómen van bipolair recidief, voornamelijk in het voorkómen van recidief naar manie, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen in het voorkómen van recidief naar depressie. In een 52 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een huidige manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die een aanhoudende remissie bereikten (Young Mania Rating Scale [YMRS]- en MADRS-totaalscores ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) als toevoeging aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, toonde adjuvant aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo met een 46 % verlaagd risico (hazard ratio van 0,54) in het voorkómen van bipolair recidief en een 65 % verlaagd risico (hazard ratio van 0,35) in het voorkómen van recidief naar manie ten opzichte van adjuvante placebo, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen in het voorkómen van recidief naar depressie. Adjuvant aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo op de secundaire uitkomstmaat van de Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie) scores. In dit onderzoek werden patiënten door onderzoekers toegewezen aan open-label lithium- of valproaatmonotherapie om gedeeltelijke non-respons vast te stellen. Patiënten werden gedurende ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier subgroepen stemmingsstabilisatoren werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief naar elke stemmingsepisode in de adjuvante behandelarm waren 16 % bij aripiprazol + lithium en 18 % bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45 % bij placebo + lithium en 19 % bij placebo + valproaat. Pediatrische populatie Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij 302 schizofrene adolescente patiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol in verband gebracht met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen vergeleken met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten tussen 15 en 17 jaar, die 74 % van de totale geïncludeerde populatie vertegenwoordigden, werd behoud van effect waargenomen gedurende het 26 weken durende open-label verlengingsonderzoek. In een 60 tot 89 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13 tot 17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazol- (19,39 %) en placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval, 0,242 tot 0,879) in de volledige populatie. In subgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar vergeleken met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (variërend van 0,151 tot 1,628) liet geen conclusies toe over de aanwezigheid van een behandeleffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 tot 0,879, waardoor een behandeleffect bij de oudere patiënten kon worden geconcludeerd. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episoden met of zonder psychotische kenmerken en die bij baseline een YMRS-score ≥ 20 hadden. Van de patiënten in de primaire werkzaamheidsanalyse hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose van ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo wat betreft verandering ten opzichte van baseline in week 4 en in week 12 op de Y-MRS-totaalscore. In een post-hoc analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, waarbij geen verschil met placebo werd vastgesteld. Recidiefpreventie werd niet aangetoond. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen onder patiënten die 30 mg kregen, waren extrapiramidale stoornis (28,3 %), somnolentie (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in het 30 weken durende behandelinterval was 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij patiënten behandeld met placebo. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken [één flexibel gedoseerd (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en één vast gedoseerd (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durend open-label onderzoek. De dosering in deze onderzoeken werd gestart met 2 mg/dag, na één week verhoogd naar 5 mg/dag en met 5 mg/dag per week verhoogd tot de streefdosis. Meer dan 75 % van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde een statistisch superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo op de subschaal Prikkelbaarheid van de Aberrant Behaviour Checklist. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van het langetermijnveiligheidsonderzoek was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde onderzoeken was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7 %) en 258/298 (86,6 %). In de placebogecontroleerde onderzoeken bedroeg de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd tevens onderzocht in een placebogecontroleerd langetermijnonderhoudsonderzoek. Na een 13 tot 26 weken durende stabilisatie op aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons gedurende nog 16 weken hetzij voortgezet op aripiprazol, hetzij omgezet op placebo. De Kaplan-Meier-recidiefpercentages in week 16 waren 35 % voor aripiprazol en 52 % voor placebo; de hazard ratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg, en in de tweede fase (16 weken) van het onderzoek werd een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol waargenomen vergeleken met 0,6 kg voor placebo. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17 % van de patiënten, waarbij tremor 6,5 % vertegenwoordigde. Tics geassocieerd met het syndroom van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 8 weken met een gewichtsgebaseerde behandelgroepopzet met vaste dosering over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg. Patiënten waren 7 tot 17 jaar oud en vertoonden bij baseline een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol toonde een verbetering op de TTS-YGTSS-verandering ten opzichte van baseline tot week 8 van 13,35 voor de lage-dosisgroep (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de hoge-dosisgroep (10 mg of 20 mg) vergeleken met een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd tevens geëvalueerd over een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag met een startdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6 tot 18 jaar en vertoonden bij baseline een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep vertoonde een verbetering van 14,97 op de TTS-YGTSS-verandering ten opzichte van baseline tot week 10 vergeleken met een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide kortdurende onderzoeken is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gezien de omvang van het behandeleffect vergeleken met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten op het psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende aandoening. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting om de resultaten van onderzoeken met ABILIFY in te dienen in één of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis uitgesteld (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).