Abilify

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolün şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerinde kısmi agonizma ile serotonin 5-HT2A reseptörlerinde antagonizmanın bir kombinasyonu aracılığıyla sağlandığı öne sürülmüştür. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler, dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde ise agonist özellikler göstermiştir. Aripiprazolün in vitro olarak dopamin D2 ve D3, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine yüksek bağlanma afinitesi; dopamin D4, serotonin 5-HT2C ve 5-HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta düzeyde afinitesi bulunmaktadır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiş; muskarinik reseptörlere ise kayda değer bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle etkileşim, aripiprazolün diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta süreyle günde tek doz olarak uygulanan 0,5 mg ile 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan kaudat ve putamende bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-rakloprid bağlanmasında doza bağımlı bir azalmaya yol açmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Erişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomları olan 1.228 erişkin şizofreni hastasını kapsayan üç kısa süreli (4-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Aripiprazol, başlangıç tedavi yanıtı göstermiş erişkin hastalarda devam tedavisi sırasında klinik düzelmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtı sürdüren hasta oranı her iki grupta benzer bulunmuştur (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Genel tamamlama oranı, aripiprazol alan hastalarda (%43) haloperidol alanlara göre (%30) anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur. PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil ikincil sonlanım noktaları olarak kullanılan derecelendirme ölçeklerindeki gerçek skorlar, haloperidole göre anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Kronik şizofrenisi olan stabilize erişkin hastalarda yapılan 26 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol nüks oranında anlamlı derecede daha fazla azalma sağlamıştır; aripiprazol grubunda %34, plasebo grubunda %57. Kilo alımı Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik açıdan anlamlı kilo alımına yol açtığı gösterilmemiştir. 314 erişkin hastayı kapsayan ve birincil sonlanım noktası kilo alımı olan, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu 26 haftalık bir şizofreni çalışmasında, başlangıca göre en az %7 kilo alımı olan (yani ~80,5 kg ortalama başlangıç kilosu için en az 5,6 kg artış) hasta sayısı, aripiprazol grubunda (n = 18, değerlendirilebilir hastaların %13'ü) olanzapin grubuna (n = 45, değerlendirilebilir hastaların %33'ü) kıyasla anlamlı şekilde daha az olmuştur. Lipid parametreleri Erişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen lipid parametrelerinin havuzlanmış analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere yol açtığı gösterilmemiştir. Prolaktin Prolaktin düzeyleri tüm aripiprazol dozlarındaki tüm çalışmalarda değerlendirilmiştir (n = 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktini sıklığı (%0,3), plaseboya (%0,2) benzer bulunmuştur. Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 42 gün, medyan süre 34 gün olmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktini sıklığı %0,4 iken, plasebo ile tedavi edilenlerde %0,02 olmuştur. Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 30 gün, medyan süre 194 gün olmuştur. Bipolar I Bozukluğunda manik epizodlar Bipolar I Bozukluğunda manik veya karma epizodu bulunan hastaları kapsayan iki adet 3 haftalık, esnek dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3 hafta boyunca manik semptomların azaltılmasında plaseboya göre üstün etkinlik göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikleri olan veya olmayan ve hızlı döngülü seyir gösteren veya göstermeyen hastaları içermiştir. Bipolar I Bozukluğunda manik veya karma epizodu bulunan hastaları kapsayan 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü tek bir monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya üstün etkinlik göstermede başarısız olmuştur. Bipolar I Bozukluğunda manik veya karma epizodu bulunan, psikotik özellikleri olan veya olmayan hastalarda yapılan iki adet 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3. haftada plaseboya üstün etkinlik göstermiş ve 12. haftada lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir bir etki sürdürmesi sergilemiştir. Aripiprazol ayrıca 12. haftada maniden semptomatik remisyondaki hasta oranı bakımından lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir. Bipolar I Bozukluğunda manik veya karma epizodu bulunan, psikotik özellikleri olan veya olmayan ve 2 hafta süreyle terapötik serum düzeylerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmi yanıtsız olan hastalarda yapılan 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol eklenmesi, manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisine kıyasla üstün etkinlik ile sonuçlanmıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon fazında aripiprazol ile remisyona giren manik hastalarda yapılan 26 haftalık plasebo kontrollü ve ardından 74 haftalık uzatma fazlı bir çalışmada, aripiprazol bipolar nüksü önlemede plaseboya üstünlük göstermiş; bu üstünlük başlıca maniye nüksü önlemede sağlanmış ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterilememiştir. Bipolar I Bozukluğunda mevcut manik veya karma epizodu olan ve 12 ardışık hafta boyunca lityum veya valproata ek olarak aripiprazol (10 mg/gün-30 mg/gün) ile sürekli remisyon (Young Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam skorları ≤ 12) sağlayan hastalarda yapılan 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol plaseboya üstünlük göstererek bipolar nüksü önlemede %46 (tehlike oranı 0,54) ve maniye nüksü önlemede %65 (tehlike oranı 0,35) risk azalması sağlamış; ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterilememiştir. Ek tedavi olarak aripiprazol, Klinik Global İzlenim - Bipolar versiyonu (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) skorlarında ikincil sonlanım ölçütünde plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada hastalara araştırmacılar tarafından kısmi yanıtsızlığı belirlemek üzere açık etiketli lityum veya valproat monoterapisi atanmıştır. Hastalar aripiprazol ile aynı duygudurum dengeleyicinin kombinasyonu ile en az 12 ardışık hafta boyunca stabilize edilmiştir. Stabilize hastalar daha sonra aynı duygudurum dengeleyiciye çift kör aripiprazol veya plasebo ile devam etmek üzere randomize edilmiştir. Randomize fazda dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolu için herhangi bir duygudurum epizoduna nüks Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityumda %16 ve aripiprazol + valproatta %18 iken; plasebo + lityumda %45 ve plasebo + valproatta %19 olmuştur. Pediatrik popülasyon Ergenlerde şizofreni Pozitif veya negatif semptomları olan 302 ergen şizofreni hastasını (13-17 yaş) kapsayan 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Toplam dahil edilen popülasyonun %74'ünü oluşturan 15-17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde, 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması süresince etki sürdürülmesi gözlemlenmiştir. Şizofrenisi olan ergen deneklerde (n = 146; 13-17 yaş) yapılan 60-89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında psikotik semptomların nüks oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmuştur. Tehlike oranı (HR) nokta tahmini tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olmuştur. Alt grup analizlerinde HR nokta tahmini 13-14 yaş arası denekler için 0,495 iken, 15-17 yaş arası denekler için 0,454 olmuştur. Ancak daha genç (13-14 yaş) gruptaki HR tahmini, bu gruptaki daha az sayıda deneği (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) yansıtacak şekilde kesin değildir ve bu tahmin için güven aralığı (0,151-1,628) tedavi etkisinin varlığı hakkında sonuç çıkarılmasına izin vermemiştir. Buna karşılık daha büyük alt gruptaki (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) HR için %95 güven aralığı 0,242-0,879 olmuş ve bu nedenle daha büyük hastalarda bir tedavi etkisi sonucuna varılabilmiştir. Çocuklarda ve ergenlerde Bipolar I Bozukluğunda manik epizodlar Aripiprazol, psikotik özellikleri olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu için DSM-IV (Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) ölçütlerini karşılayan ve başlangıçta YMRS skoru ≥ 20 olan 296 çocuk ve ergeni (10-17 yaş) kapsayan 30 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkinlik analizine dahil edilen hastalar arasında 139 hastanın eşlik eden mevcut DEHB tanısı bulunmuştur. Aripiprazol, Y-MRS toplam skorunda başlangıca göre 4. haftadaki ve 12. haftadaki değişimde plaseboya üstün bulunmuştur. Bir post-hoc analizde, plaseboya göre iyileşme DEHB eş tanısı olan hastalarda DEHB olmayan gruba göre daha belirgin olmuş; DEHB olmayan grupta plasebodan fark görülmemiştir. Nüks önleme kanıtlanmamıştır. 30 mg alan hastalarda en sık görülen tedaviyle ortaya çıkan istenmeyen etkiler ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) olmuştur. 30 haftalık tedavi süresince ortalama kilo alımı aripiprazol için 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg olmuştur. Pediatrik hastalarda otistik bozuklukla ilişkili irritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol 6-17 yaş arasındaki hastalarda iki adet 8 haftalık plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek dozlu (2 mg/gün-15 mg/gün), diğeri sabit dozlu (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda dozaj 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve haftalık artışlarla 5 mg/gün eklenerek hedef doza ulaşılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşın altındadır. Aripiprazol, Anormal Davranış Kontrol Listesi İrritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Güvenlilik profili kilo alımı ve prolaktin düzeylerinde değişiklikleri içermiştir. Uzun süreli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlı tutulmuştur. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda kadınlarda (< 3 ng/mL) ve erkeklerde (< 2 ng/mL) düşük serum prolaktin düzeyleri sıklığı sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortalama kilo alımı plasebo için 0,4 kg ve aripiprazol için 1,6 kg olmuştur. Aripiprazol ayrıca plasebo kontrollü, uzun süreli bir idame çalışmasında da incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) ile 13-26 haftalık bir stabilizasyondan sonra stabil yanıtı olan hastalar ya aripiprazol ile sürdürülmüş ya da 16 hafta daha plasebo ile değiştirilmiştir. 16. haftadaki Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35 ve plasebo için %52 olmuş; 16 hafta içindeki nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark) olarak bulunmuştur. Aripiprazol ile stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı 3,2 kg olmuş; çalışmanın ikinci fazında (16 hafta) aripiprazol için ek 2,2 kg ortalama artış gözlenirken plasebo için 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon fazında hastaların %17'sinde bildirilmiş; tremor bunun %6,5'ini oluşturmuştur. Pediatrik hastalarda Tourette bozukluğu ile ilişkili tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolün etkinliği, Tourette bozukluğu olan pediatrik deneklerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44) 5 mg/gün-20 mg/gün doz aralığında sabit doz, kiloya dayalı tedavi grubu tasarımı ve 2 mg başlangıç dozu ile yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 8 haftalık bir çalışmada incelenmiştir. Hastalar 7-17 yaş arasındadır ve başlangıçta Yale Global Tik Şiddet Ölçeğinde Toplam Tik Skoru (TTS-YGTSS) ortalaması 30 olarak sunmuşlardır. Aripiprazol, başlangıçtan 8. haftaya TTS-YGTSS değişiminde düşük doz grubu için (5 mg veya 10 mg) 13,35 ve yüksek doz grubu için (10 mg veya 20 mg) 16,94'lük bir iyileşme göstermişken, plasebo grubunda iyileşme 7,09 olmuştur. Aripiprazolün Tourette sendromlu pediatrik deneklerde etkinliği (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29), Güney Kore'de yürütülen 10 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 2 mg/gün-20 mg/gün esnek doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozu ile de değerlendirilmiştir. Hastalar 6-18 yaş arasındadır ve başlangıçta TTS-YGTSS ortalaması 29 olarak sunmuşlardır. Aripiprazol grubu, başlangıçtan 10. haftaya TTS-YGTSS değişiminde 14,97'lik bir iyileşme göstermişken, plasebo grubunda iyileşme 9,62 olmuştur. Bu iki kısa süreli çalışmada da, tedavi etkisinin büyüklüğünün geniş plasebo etkisine kıyasla değerlendirilmesi ve psikososyal işlevsellikle ilgili belirsiz etkiler göz önüne alındığında, etkinlik bulgularının klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Bu dalgalanan bozuklukta aripiprazolün etkinliği ve güvenliliği ile ilgili uzun süreli veri mevcut değildir. Avrupa İlaç Ajansı, şizofreni tedavisinde ve bipolar duygulanım bozukluğu tedavisinde ABILIFY ile pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım bilgileri için bkz. bölüm 4.2).