Abilify

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12 Mecanism de acțiune S-a sugerat că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și tulburarea afectivă bipolară de tip I este mediată printr-o combinație de agonism parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și antagonism la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a manifestat proprietăți antagoniste în modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolul a prezentat afinitate înaltă de legare in vitro pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminici H1. Aripiprazolul a manifestat, de asemenea, o afinitate moderată de legare la situsul de recaptare a serotoninei și nicio afinitate semnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu receptori, alții decât subtipurile dopaminergice și serotoninergice, poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg administrate o dată pe zi la subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni au produs o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleului caudat și putamen, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Schizofrenie În trei studii pe termen scurt (4 până la 6 săptămâni), controlate placebo, care au inclus 1.228 de pacienți adulți schizofrenici, cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu îmbunătățiri semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice pe parcursul terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților respondenți care au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% și haloperidol 73%). Rata globală de finalizare a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol (43%) decât la cei tratați cu haloperidol (30%). Scorurile efective pe scalele de evaluare utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și Scala Montgomery-Åsberg de Evaluare a Depresiei (MADRS), au arătat o ameliorare semnificativă față de haloperidol. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei de recidivă, 34% în grupul cu aripiprazol și 57% în grupul cu placebo. Creștere în greutate În studiile clinice nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce o creștere în greutate relevantă clinic. Într-un studiu multinațional, dublu-orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 de săptămâni, privind schizofrenia, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au prezentat o creștere de cel puțin 7% peste valoarea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate inițială medie de ~80,5 kg) sub aripiprazol (n = 18, sau 13% dintre pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacienții evaluabili). Parametri lipidici Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studiile clinice controlate placebo la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentrațiilor colesterolului total, trigliceridelor, lipoproteinelor cu densitate înaltă (HDL) și lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL). Prolactină Concentrațiile prolactinei au fost evaluate în toate studiile la toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau a creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3%) a fost similară cu cea a placebo (0,2%). La pacienții care au primit aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană a fost de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau a scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4%, comparativ cu 0,02% la pacienții tratați cu placebo. La pacienții care au primit aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană a fost de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I În două studii de 3 săptămâni, cu doză flexibilă, controlate placebo, în monoterapie, care au inclus pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără caracteristici psihotice și cu sau fără evoluție cu cicluri rapide. Într-un studiu de 3 săptămâni, cu doză fixă, controlat placebo, în monoterapie, care a inclus pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, aripiprazolul nu a reușit să demonstreze o eficacitate superioară placebo. În două studii de 12 săptămâni, controlate placebo și cu control activ, în monoterapie, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară placebo la săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu litiul sau haloperidolul la săptămâna 12. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți aflați în remisiune simptomatică a maniei cu litiul sau haloperidolul la săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat placebo, care a inclus pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, care au prezentat un răspuns parțial la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a determinat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat placebo, urmat de o prelungire de 74 de săptămâni, la pacienți maniacali care au atins remisiunea sub aripiprazol în cursul unei faze de stabilizare anterioare randomizării, aripiprazolul a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal în prevenirea recurenței în manie, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței în depresie. Într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat placebo, la pacienți cu un episod actual maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I care au atins remisiunea susținută (Scala Young de Evaluare a Maniei [YMRS] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) sub aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo cu o reducere de 46% a riscului (raport de risc 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere de 65% a riscului (raport de risc 0,35) în prevenirea recurenței în manie comparativ cu placebo adjuvant, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței în depresie. Aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo asupra obiectivului secundar privind scorurile Severității Bolii (SOI; mania) pe Scala Impresiei Clinice Globale - versiunea Bipolară (CGI-BP). În acest studiu, pacienții au fost alocați de către investigatori fie la monoterapie deschisă cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina răspunsul parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive cu combinația de aripiprazol și același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost ulterior randomizați să continue același stabilizator de dispoziție cu aripiprazol dublu-orb sau placebo. Patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție au fost evaluate în faza randomizată: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența la orice episod afectiv pentru brațul de tratament adjuvant au fost de 16% pentru aripiprazol + litiu și 18% pentru aripiprazol + valproat comparativ cu 45% pentru placebo + litiu și 19% pentru placebo + valproat. Populația pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat placebo, care a inclus 302 pacienți adolescenți schizofrenici (13 până la 17 ani), cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu îmbunătățiri semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Într-o sub-analiză a pacienților adolescenți cu vârste între 15 și 17 ani, reprezentând 74% din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată în studiul de prelungire deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; vârste 13 până la 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativ statistic în rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupurile cu aripiprazol (19,39%) și placebo (37,50%). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele de subgrup, estimarea punctuală a HR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârste între 13 și 14 ani comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârste între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai mic de subiecți din acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis tragerea unor concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere 95% pentru HR în subgrupul mai în vârstă (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879, prin urmare un efect al tratamentului a putut fi concluzionat la pacienții mai în vârstă. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I la copii și adolescenți Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni, controlat placebo, care a inclus 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Manualul de Diagnostic și Statistică a Tulburărilor Mintale) pentru tulburarea afectivă bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice, și care au prezentat un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară de eficacitate, 139 de pacienți au avut un diagnostic concomitent actual de ADHD. Aripiprazolul a fost superior placebo în modificarea față de valoarea inițială la săptămâna 4 și la săptămâna 12 pe scorul total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, îmbunătățirea față de placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu comorbiditate asociată de ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, unde nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente reacții adverse apărute pe parcursul tratamentului la pacienții care au primit 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolența (27,3%), cefaleea (23,2%) și greața (14,1%). Creșterea medie în greutate în intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la pacienți pediatrici (vezi pct. 4.2) Aripiprazolul a fost studiat la pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni, controlate placebo [unul cu doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. Dozarea în aceste studii a fost inițiată la 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și mărită cu 5 mg/zi în trepte săptămânale până la doza țintă. Peste 75% dintre pacienți aveau sub 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat o eficacitate semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo pe subscala de Iritabilitate a Listei de Verificare a Comportamentului Aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creștere în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența concentrațiilor scăzute de prolactină serică la femei (< 3 ng/ml) și bărbați (< 2 ng/ml) la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) și, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile controlate placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și 1,6 kg pentru aripiprazol. Aripiprazolul a fost, de asemenea, studiat într-un studiu pe termen lung, controlat placebo, de menținere. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni sub aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu un răspuns stabil au fost fie menținuți sub aripiprazol, fie trecuți la placebo pentru încă 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recidivă la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol și 52% pentru placebo; raportul de risc pentru recidivă în 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferență nesemnificativă statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 de săptămâni) sub aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol comparativ cu 0,6 kg pentru placebo a fost observată în a doua fază (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în timpul fazei de stabilizare la 17% dintre pacienți, tremorul reprezentând 6,5%. Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacienți pediatrici (vezi pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de 8 săptămâni, utilizând un design de grup de tratament cu doză fixă în funcție de greutate, pe intervalul de doză de 5 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârste cuprinse între 7 și 17 ani și au prezentat un scor mediu de 30 la Scorul Total al Ticurilor pe Scala Globală Yale de Severitate a Ticurilor (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire a TTS-YGTSS de la valoarea inițială la săptămâna 8 de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg) comparativ cu o îmbunătățire de 7,09 în grupul placebo. Eficacitatea aripiprazolului la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată pe un interval de doză flexibilă de 2 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de 10 săptămâni, efectuat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârste între 6 și 18 ani și au prezentat un scor mediu de 29 la TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul cu aripiprazol a arătat o îmbunătățire de 14,97 la TTS-YGTSS de la valoarea inițială la săptămâna 10 comparativ cu o îmbunătățire de 9,62 în grupul placebo. În ambele studii pe termen scurt, relevanța clinică a constatărilor de eficacitate nu a fost stabilită, având în vedere magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul placebo amplu și efectele neclare privind funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date pe termen lung cu privire la eficacitatea și siguranța aripiprazolului în această tulburare fluctuantă. Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe ale populației pediatrice în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).