Abilify

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12 Mecanism de acțiune S-a propus că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată printr-o combinație de agonism parțial la receptorii dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și antagonism la receptorii serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a manifestat proprietăți antagoniste în modelele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modelele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolul a prezentat afinitate înaltă de legare in vitro pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H1. Aripiprazolul a manifestat, de asemenea, afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare a serotoninei și nicio afinitate apreciabilă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori decât subtipurile dopaminergice și serotoninergice poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg administrate o dată pe zi unor subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni au produs o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridului, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleului caudat și putamenului, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitatea și siguranța clinică Adulți Schizofrenie În trei studii clinice de scurtă durată (4 până la 6 săptămâni), controlate cu placebo, care au implicat 1.228 de pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu îmbunătățiri semnificativ mai mari din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în cursul terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților respondenți care au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% și haloperidol 73%). Rata generală de finalizare a fost semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu aripiprazol (43%) decât pentru cei cu haloperidol (30%). Scorurile efective pe scalele de evaluare utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și Scala Montgomery-Åsberg de Evaluare a Depresiei (MADRS), au demonstrat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei de recădere, 34% în grupul cu aripiprazol și 57% în grupul placebo. Creșterea în greutate În studiile clinice nu s-a demonstrat că aripiprazolul ar induce o creștere relevantă din punct de vedere clinic a greutății corporale. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu olanzapină, dublu-orb, multinațional, asupra schizofreniei, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au prezentat o creștere de cel puțin 7% față de valoarea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate medie inițială de ~80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18, sau 13% dintre pacienții evaluabili) comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacienții evaluabili). Parametri lipidici Într-o analiză cumulativă a parametrilor lipidici din studiile clinice controlate cu placebo la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul ar induce modificări relevante clinic ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate mare (HDL) și lipoproteine cu densitate mică (LDL). Prolactina Concentrațiile de prolactină au fost evaluate în toate studiile, la toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3%) a fost similară cu cea a placebo (0,2%). Pentru pacienții tratați cu aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană a fost de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4%, comparativ cu 0,02% pentru pacienții tratați cu placebo. Pentru pacienții tratați cu aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană a fost de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea bipolară I În două studii de 3 săptămâni, cu doză flexibilă, în monoterapie, controlate cu placebo, care au implicat pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără elemente psihotice și cu sau fără evoluție cu cicluri rapide. Într-un studiu de 3 săptămâni, cu doză fixă, în monoterapie, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, aripiprazolul nu a reușit să demonstreze eficacitate superioară față de placebo. În două studii de 12 săptămâni, în monoterapie, controlate cu placebo și cu substanță activă, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, cu sau fără elemente psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo în săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu litiul sau haloperidolul în săptămâna 12. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți aflați în remisiune simptomatică a maniei cu litiul sau haloperidolul în săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, cu sau fără elemente psihotice, parțial non-responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a determinat eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale față de monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, urmat de o extensie de 74 de săptămâni, la pacienți maniacali care au obținut remisiune cu aripiprazol în cursul unei faze de stabilizare anterioară randomizării, aripiprazolul a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal în prevenirea recurenței către manie, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței către depresie. Într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt actual al tulburării bipolare I care au obținut remisiune susținută (Scala Young de Evaluare a Maniei [YMRS] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo, cu o reducere a riscului de 46% (raport de risc de 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere a riscului de 65% (raport de risc de 0,35) în prevenirea recurenței către manie față de placebo adjuvant, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței către depresie. Aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo la criteriul secundar de evaluare a scorurilor de Severitate a Bolii (SOI; manie) din Impresia Clinică Globală - varianta Bipolar (CGI-BP). În acest studiu, pacienții au fost repartizați de către investigatori la monoterapie deschisă cu litiu sau valproat pentru a determina non-responsivitatea parțială. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive cu combinația de aripiprazol și același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați să continue același stabilizator de dispoziție cu aripiprazol dublu-orb sau placebo. În faza randomizată au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența la orice episod afectiv pentru brațul de tratament adjuvant au fost de 16% pentru aripiprazol + litiu și 18% pentru aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% pentru placebo + litiu și 19% pentru placebo + valproat. Populație pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu îmbunătățiri semnificativ mai mari din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Într-o sub-analiză a pacienților adolescenți cu vârste între 15 și 17 ani, reprezentând 74% din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu de 60 până la 89 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste între 13 și 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic a ratei de recădere a simptomelor psihotice între grupurile cu aripiprazol (19,39%) și placebo (37,50%). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a HR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârste între 13 și 14 ani comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârste între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai mic de subiecți din acest grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea unor concluzii privind prezența unui efect terapeutic. În schimb, intervalul de încredere 95% pentru HR în subgrupul mai în vârstă (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879, prin urmare s-a putut concluziona un efect terapeutic la pacienții mai în vârstă. Episoade maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Manualul de Diagnostic și Statistică a Tulburărilor Mintale) pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără elemente psihotice, și care au avut un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară de eficacitate, 139 de pacienți au avut un diagnostic concomitent de ADHD. Aripiprazolul a fost superior placebo în variația față de valoarea inițială la săptămâna 4 și la săptămâna 12 a scorului total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, ameliorarea față de placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu comorbiditate asociată de ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în care nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente reacții adverse apărute în cursul tratamentului la pacienții care au primit 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolență (27,3%), cefalee (23,2%) și greață (14,1%). Creșterea medie în greutate în intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la pacienți pediatrici (vezi pct. 4.2) Aripiprazolul a fost studiat la pacienți cu vârste între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni controlate cu placebo [unul cu doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. Dozarea în aceste studii a fost inițiată cu 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și crescută cu 5 mg/zi în creșteri săptămânale până la doza țintă. Peste 75% dintre pacienți au avut vârsta sub 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat o eficacitate semnificativ superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo la subscala Iritabilitate a Listei de Verificare a Comportamentului Aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența concentrațiilor scăzute de prolactină serică la femei (< 3 ng/mL) și bărbați (< 2 ng/mL) la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) și, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și de 1,6 kg pentru aripiprazol. Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, într-un studiu de menținere pe termen lung, controlat cu placebo. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni cu aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu un răspuns stabil au fost fie menținuți pe aripiprazol, fie au trecut la placebo timp de încă 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol și 52% pentru placebo; raportul de risc pentru recădere în 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferență nesemnificativă statistic). Creșterea medie în greutate în faza de stabilizare (până la 26 de săptămâni) cu aripiprazol a fost de 3,2 kg și s-a observat o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol comparativ cu 0,6 kg pentru placebo în a doua fază (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în faza de stabilizare la 17% dintre pacienți, tremorul reprezentând 6,5%. Ticuri asociate cu tulburarea Tourette la pacienți pediatrici (vezi pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la subiecți pediatrici cu tulburarea Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, utilizând un design al grupului de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, în intervalul de doză de 5 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârste între 7 și 17 ani și au prezentat un scor mediu de 30 al Scorului Total al Ticurilor pe Scala Yale Globală de Severitate a Ticurilor (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolul a demonstrat o îmbunătățire a TTS-YGTSS de la momentul inițial la săptămâna 8 de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătățire de 7,09 în grupul placebo. Eficacitatea aripiprazolului la subiecți pediatrici cu sindromul Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată într-un interval de doze flexibile de 2 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg, într-un studiu de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârste între 6 și 18 ani și au prezentat un scor mediu de 29 pe TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul cu aripiprazol a demonstrat o îmbunătățire de 14,97 pe TTS-YGTSS de la momentul inițial la săptămâna 10, comparativ cu o îmbunătățire de 9,62 în grupul placebo. În ambele aceste studii pe termen scurt, relevanța clinică a constatărilor privind eficacitatea nu a fost stabilită, având în vedere magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul placebo amplu și efectele neclare privind funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date pe termen lung referitoare la eficacitatea și siguranța aripiprazolului în această tulburare fluctuantă. Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a transmite rezultatele studiilor cu ABILIFY la una sau mai multe subseturi ale populației pediatrice în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).