Abilify

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolün şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerindeki kısmi agonizm ile serotonin 5-HT2A reseptörlerindeki antagonizmanın kombinasyonu aracılığıyla sağlandığı ileri sürülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir. Aripiprazol; dopamin D2 ve D3, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine in vitro yüksek bağlanma afinitesi; dopamin D4, serotonin 5-HT2C ve 5-HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta düzeyde afinite göstermiştir. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiş, muskarinik reseptörlere kayda değer bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle etkileşim, aripiprazolün diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta boyunca günde bir kez uygulanan 0,5 mg ile 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan kaudat ve putamendeki bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-rakloprid bağlanmasında doza bağımlı bir azalmaya yol açmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Yetişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomları olan 1.228 şizofren yetişkin hastayı içeren üç kısa süreli (4-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla iyileşmeyle ilişkilendirilmiştir. Aripiprazol, başlangıçta tedaviye yanıt vermiş yetişkin hastalarda devam tedavisi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtı sürdüren yanıtlı hasta oranı her iki grupta benzerdi (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Genel tamamlama oranı aripiprazol alan hastalarda (%43) haloperidol alanlara (%30) kıyasla anlamlı derecede yüksekti. PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil ikincil son nokta olarak kullanılan ölçeklerdeki gerçek skorlar, haloperidole karşı anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Kronik şizofrenisi olan stabilize edilmiş yetişkin hastalarda 26 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol nüks oranında anlamlı derecede daha fazla azalma sağlamıştır; aripiprazol grubunda %34 ve plaseboda %57. Kilo alımı Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo alımına yol açtığı gösterilmemiştir. 314 yetişkin hastayı içeren ve birincil son noktanın kilo alımı olduğu olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu, 26 haftalık bir şizofreni çalışmasında, aripiprazol ile (n = 18 veya değerlendirilebilir hastaların %13'ü) başlangıca göre en az %7 kilo alanların oranı (yani ~80,5 kg'lık ortalama bir başlangıç ağırlığı için en az 5,6 kg kazanım), olanzapine kıyasla (n = 45 veya değerlendirilebilir hastaların %33'ü) anlamlı derecede daha azdı. Lipit parametreleri Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen lipit parametreleri üzerine yapılan havuzlanmış bir analizde, aripiprazolün total kolesterol, trigliseritler, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler oluşturduğu gösterilmemiştir. Prolaktin Prolaktin düzeyleri, tüm aripiprazol dozlarının yer aldığı tüm çalışmalarda değerlendirilmiştir (n = 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktin insidansı (%0,3) plasebo ile benzerdi (%0,2). Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 42 gün ve medyan süre 34 gündü. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktin insidansı %0,4 iken, plasebo ile tedavi edilenlerde %0,02 idi. Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 30 gün ve medyan süre 194 gündü. Bipolar I Bozukluğundaki manik epizodlar Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan hastaları içeren iki adet 3 haftalık, esnek dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında aripiprazol, 3 hafta boyunca manik semptomların azaltılmasında plaseboya üstün etkililik göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikleri olan veya olmayan ve hızlı döngülü seyri olan veya olmayan hastaları içermiştir. Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan hastaları içeren bir adet 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında aripiprazol, plaseboya üstün etkililik göstermeyi başaramamıştır. Psikotik özellikleri olan veya olmayan Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan hastalarda iki adet 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3. haftada plaseboya üstün etkililik ve 12. haftada lityum veya haloperidole benzer bir etki sürdürümü göstermiştir. Aripiprazol ayrıca 12. haftada maniden semptomatik remisyona giren hasta oranı bakımından lityum veya haloperidole benzer sonuçlar göstermiştir. Psikotik özellikleri olan veya olmayan, terapötik serum düzeylerinde 2 hafta boyunca lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen, Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan hastalarda 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazolün eklenmesi, manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisinden üstün etkililik sağlamıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon fazında aripiprazol ile remisyon sağlayan manik hastalarda 26 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmayı izleyen 74 haftalık uzatma fazında, aripiprazol bipolar nüksün önlenmesinde, esas olarak maniye nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük göstermiş, ancak depresyona nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük göstermeyi başaramamıştır. Bipolar I Bozukluğunun mevcut manik veya karma epizodu olan ve 12 ardışık hafta boyunca lityum veya valproata ek olarak aripiprazol (10 mg/gün ile 30 mg/gün) ile sürdürülen remisyon (Young Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam skorları ≤ 12) sağlamış hastalarda 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ek aripiprazol bipolar nüksün önlenmesinde %46 azalmış risk (tehlike oranı 0,54) ve maniye nüksün önlenmesinde %65 azalmış risk (tehlike oranı 0,35) ile ek plaseboya üstünlük göstermiş, ancak depresyona nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük göstermeyi başaramamıştır. Ek aripiprazol, Klinik Global İzlenim - Bipolar versiyonu (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) skorlarındaki ikincil sonuç ölçütünde plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada, kısmi yanıtsızlığı belirlemek için hastalar araştırmacılar tarafından açık etiketli lityum veya valproat monoterapisine atanmıştır. Hastalar aripiprazol ve aynı duygudurum dengeleyici kombinasyonu ile en az 12 ardışık hafta boyunca stabilize edilmiştir. Stabilize edilen hastalar daha sonra çift kör aripiprazol veya plasebo ile aynı duygudurum dengeleyiciye devam etmek üzere randomize edilmiştir. Randomize fazda dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolu için herhangi bir duygudurum epizoduna nüks için Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityumda %16 ve aripiprazol + valproatta %18 iken, plasebo + lityumda %45 ve plasebo + valproatta %19 idi. Pediyatrik popülasyon Adolesanlarda şizofreni Pozitif veya negatif semptomları olan 302 şizofren adolesan hastayı (13-17 yaş) içeren 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla iyileşmeyle ilişkilendirilmiştir. Toplam dahil edilen popülasyonun %74'ünü temsil eden 15-17 yaş arası adolesan hastalarda yapılan bir alt analizde, 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması boyunca etkinin sürdüğü gözlemlenmiştir. Şizofrenisi olan adolesan deneklerde (n = 146; 13-17 yaş) 60-89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında psikotik semptomların nüks oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmuştur. Tüm popülasyonda tehlike oranının (HR) nokta tahmini 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242 ile 0,879) idi. Alt grup analizlerinde HR'nin nokta tahmini 13-14 yaş arası denekler için 0,495 iken 15-17 yaş arası denekler için 0,454 idi. Ancak, daha genç (13-14 yaş) grup için HR tahmini, bu gruptaki daha az sayıda denek olmasını yansıtarak (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) hassas değildi ve bu tahmin için güven aralığı (0,151 ile 1,628 arasında) bir tedavi etkisinin varlığı hakkında sonuç çıkarmaya olanak vermemiştir. Buna karşın, daha yaşlı alt grupta HR için %95 güven aralığı (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) 0,242 ile 0,879 idi ve dolayısıyla daha yaşlı hastalarda bir tedavi etkisi sonucuna varılabilirdi. Çocuklarda ve adolesanlarda Bipolar I Bozukluğundaki manik epizodlar Aripiprazol, DSM-IV (Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) kriterlerine göre psikotik özellikleri olan veya olmayan manik veya karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve başlangıçta YMRS skoru ≥ 20 olan 296 çocuk ve adolesanı (10-17 yaş) içeren 30 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkililik analizine dahil edilen hastalar arasında, 139 hastanın eşlik eden güncel bir DEHB tanısı bulunmaktaydı. Aripiprazol, Y-MRS toplam skorunda 4. haftada ve 12. haftada başlangıca göre değişim bakımından plaseboya üstün bulunmuştur. Post-hoc bir analizde, plaseboya göre iyileşme, plasebodan farklılık olmayan DEHB'siz gruba kıyasla eşlik eden DEHB komorbiditesi olan hastalarda daha belirgindi. Nüksün önlenmesi gösterilememiştir. 30 mg alan hastalar arasında en sık görülen tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) idi. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo alımı, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg iken aripiprazol grubunda 2,9 kg idi. Pediyatrik hastalarda otistik bozuklukla ilişkili irritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol, 6-17 yaş arasındaki hastalarda iki adet 8 haftalık plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek dozlu (2 mg/gün ile 15 mg/gün) ve biri sabit dozlu (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve bir adet 52 haftalık açık etiketli çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda doz 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve hedef doza ulaşana kadar haftalık 5 mg/günlük artışlarla artırılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşın altındaydı. Aripiprazol, Anormal Davranış Kontrol Listesi İrritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkililik göstermiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamlılığı saptanmamıştır. Güvenlilik profili kilo alımı ve prolaktin düzeylerindeki değişiklikleri içermiştir. Uzun süreli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlıydı. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda kadınlarda (< 3 ng/mL) ve erkeklerde (< 2 ng/mL) düşük serum prolaktin düzeyi insidansı sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) idi. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama kilo alımı plasebo için 0,4 kg ve aripiprazol için 1,6 kg idi. Aripiprazol, plasebo kontrollü, uzun süreli bir idame çalışmasında da incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün ile 15 mg/gün) ile 13-26 haftalık stabilizasyondan sonra stabil yanıtı olan hastalar ya aripiprazol ile sürdürülmüş ya da bir 16 hafta daha plasebo ile değiştirilmiştir. 16. haftada Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35 ve plasebo için %52 idi; 16 hafta içinde nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 idi (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark). Aripiprazol ile stabilizasyon fazı boyunca (26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı 3,2 kg idi ve çalışmanın ikinci fazında (16 hafta) plasebo için 0,6 kg'a kıyasla aripiprazol için ortalama 2,2 kg'lık ek bir artış gözlemlenmiştir. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon fazında hastaların %17'sinde bildirilmiş olup tremor %6,5 oranındaydı. Pediyatrik hastalarda Tourette bozukluğu ile ilişkili tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolün etkililiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 8 haftalık bir çalışmada, 5 mg/gün ile 20 mg/gün doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda sabit doz, ağırlığa dayalı tedavi grubu tasarımı kullanılarak Tourette bozukluğu olan pediyatrik deneklerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44) incelenmiştir. Hastalar 7-17 yaşları arasındaydı ve başlangıçta Yale Global Tik Şiddeti Ölçeğinde Toplam Tik Skoru (TTS-YGTSS) ortalama 30 puanı bulunmaktaydı. Aripiprazol, başlangıca göre 8. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde düşük doz grubu (5 mg veya 10 mg) için 13,35 ve yüksek doz grubu (10 mg veya 20 mg) için 16,94'lük bir iyileşme gösterirken, plasebo grubunda iyileşme 7,09 idi. Aripiprazolün Tourette sendromu olan pediyatrik deneklerdeki etkililiği (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29) ayrıca Güney Kore'de yürütülen 10 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 2 mg/gün ile 20 mg/gün arasında esnek doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda değerlendirilmiştir. Hastalar 6-18 yaş arasındaydı ve başlangıçta TTS-YGTSS'de ortalama 29 puanı bulunmaktaydı. Aripiprazol grubu, başlangıca göre 10. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde 14,97'lik bir iyileşme gösterirken, plasebo grubunda iyileşme 9,62 idi. Bu kısa süreli çalışmaların her ikisinde de, geniş plasebo etkisine kıyasla tedavi etkisinin büyüklüğü ve psiko-sosyal işlevsellik açısından net olmayan etkiler göz önüne alındığında, etkililik bulgularının klinik anlamlılığı saptanmamıştır. Bu dalgalı bozuklukta aripiprazolün etkililiği ve güvenliliğine ilişkin uzun süreli veri bulunmamaktadır. Avrupa İlaç Ajansı, şizofreni tedavisinde ve bipolar duygulanım bozukluğu tedavisinde ABILIFY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).