Reacţii adverse
Reacţiile adverse depind de doza utilizată şi pot fi cumulative.
Nefrotoxicitate: poate fi observată o disfuncţie renală uşoară şi reversibilă după o singură administrare a unei doze medii (20-50 mg/m 2 ). Administrarea unei doze unice mari (50-120 mg/m 2 ), sau folosirea repetată, zilnică, a cisplatinei, poate produce insuficienţă renală cu necroză tubulară, manifestată prin uremie sau anurie. Insuficienţa renală poate fi ireversibilă.
Nefrotoxicitatea este cumulativă şi poate să apară la două-trei zile sau la două săptămâni după prima doză de cisplatină. Uneori cresc concentraţiile plasmatice de creatinină şi uree. Diureza forţată prin suplimentarea hidratării înainte şi după administrarea de cisplatină scade riscul de nefrotoxicitate. Nefrotoxicitatea a fost observată la 28-36% dintre pacienţii care nu au fost hidrataţi suficient, după o doză unică de 50 mg/m 2 cisplatin.
Hiperuricemia poate să apară asimptomatic sau sub formă de gută. Hiperuricemia a fost semnalată la 25-30% dintre pacienţi, asociată cu nefrotoxicitatea.
Mielosupresie: au fost observate leucopenie, trombocitopenie şi anemie, dependente de doză, cumulative şi în majoritate reversibile. Au fost semnalate cazuri de anemie hemolitică Coombs pozitivă, care este reversibilă după oprirea administrării cisplatinei. Există date, în literatura de specialitate, legate de posibilitatea ca cisplatina să producă hemoliză. Supresia medulară severă (inclusiv agranulocitoză şi/sau anemie aplastică) poate să apară după utilizarea dozelor ridicate de cisplatină. O scădere semnificativă a numărului de leucocite este observată frecvent, la aproximativ 14 zile după utilizare (sub 1,5 x 10 9 /l la 5% dintre pacienţi). O diminuare a numărului de trombocite este observată după aproximativ 21 de zile (sub 10% dintre pacienţi au avut o valoare inferioară celei de 50 x 10 9 /l). Perioada de recuperare este de aproximativ 39 de zile.
Toxicitate gastro-intestinală: anorexie, greaţă, vărsături, dureri abdominale şi diaree apar frecvent la 1-4 ore de la administrare. Simptomele dispar la majoritatea pacienţilor după 24 de ore. Greaţa mai uşoară şi anorexia pot persista până la şapte zile după tratament. Inflamaţia mucoasei bucale apare rareori.
Ototoxicitate: a fost dovedită la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu cisplatină 50 mg/m 2 . Defectul este cumulativ, poate fi ireversibil şi este, uneori unilateral. Ototoxicitatea se manifestă prin tinitus şi/sau alterarea auzului pentru frecvenţe înalte (4 000-8 000 Hz). Hipoacuzia pentru frecvenţe de 250-2 000 Hz (nivelul normal) a fost observată la 10-15% dintre pacienţi. Pot să apară şi surditate şi toxicitate vestibulară, combinată cu vertij. Iradierea craniană anterioară sau simultană creşte riscul de surditate. Se întâmplă rar ca un pacient să-şi piardă capacitatea de a purta o conversaţie normală. Ototoxicitatea la copii poate fi mai severă .
Toxicitate oculară: pierderea vederii apre rar în cursul asocierilor terapeutice cu cisplatină. A fost observat edem papilar cu deficit de vedere, dar acesta este reversibil la oprirea tratamentului. A fost semnalat numai un singur caz de nevrită retrobulbară unilaterală cu pierderea clarităţii vederii după polichimioterapie urmată de tratament cu cisplatină.
Neurotoxicitate: neurotoxicitatea produsă de cisplatină este caracterizată prin neuropatie periferică (tipic bilaterală şi senzitivă) şi, rareori, prin pierderea funcţiei gustative şi tactile, ori prin nevrită retrobulbară cu pierderea vederii şi tulburări cerebrale (confuzie, tulburări de vorbire, cazuri izolate de cecitate corticală, pierderea memoriei, paralizie). Au fost observate semnul Lhermitte, neuropatia autonomă şi mielopatia măduvei spinale. Au fost constatate pierderi ale funcţiilor cerebrale esenţiale (inclusiv un caz de complicaţie acută cerebrovasculară, arterita cerebrală, ocluzia arterei carotide, encefalopatia). Utilizarea cisplatinei trebuie oprită imediat dacă apare unul dintre simptomele cerebrale menţionate. Neurotoxicitatea produsă de cisplatină poate fi reversibilă. Cu toate acestea, procesul este ireversibil pentru 30-50% dintre pacienţi, chiar după întreruperea tratamentului. Neurotoxicitatea poate apărea după prima doză de cisplatină sau după o terapie de lungă durată.
Tulburări electrolitice: hipomagneziemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia şi hipopotasemia cu crampe musculare şi/sau modificări ECG apar rareori, ca rezultat al leziunilor renale produse de cispliatină, cu reducerea reabsorbţiei tubulare a acestor cationi.
Reacţii alergice: au fost semnalate cazuri rare de reacţii anafilactice. Acestea pot apărea ca erupţii, urticarie, eritem sau prurit. Au fost constatate rare cazuri de hipotensiune arterilă, tahicardie, dispnee, bronhospasm, edem facial şi febră. Este posibil să fie necesar un tratament cu antihistaminice, epinefrină (adrenalină) şi steroizi.
Tulburări hepatice: tulburările hepatice cu creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor apar rareori şi sunt reversibile. A fost observată rar scăderea nivelului plasmatic de albumine care poate fi corelată cu tratamentul cu cisplatină.
Tulburări cardiace: tulburările de ritm cardiac, bradicardia, tahicardia şi artimiile apar rar. Modificările ECG au fost rareori observate. Stopul cardiac a fost raportat în cazuri extrem de rare după tratamentul cu cisplatină în asociere cu alte citostatice.
Tulburări ale sistemul imunitar: a fost evidenţiată imunosupresia.
Altele:
După administrare intravenoasă pot apărea în zona de injectare edem local şi durere, eritem, ulceraţie cutanată şi flebită.
A fost observată o îngroşare cu aspect metalic a gingiilor.
Pot să apară alopecie, tulburări de spermatogeneză şi ovulaţie şi ginecomastie cu mastodinie.
Apariţia unei leucemii non-limfatice secundare a fost corelată cu administrarea de cisplatină.
Raportări independente corelează tulburările vasculare (ischemia cerebrală sau coronariană, tulburările de circulaţie periferică legate de sindromul Raynaud) de chimioterapia care include şi cisplatina.
Carcinogenitatea este posibilă teoretic (datorită mecanismului de acţiune al cisplatinei), dar nedovedită.
Hipercolesterolemia (rar), secreţia neadecvată de ADH (cazuri izolate), creşterea amilazei plasmatice (rar), microangiopatia trombotică asociată cu sindrom hemolitic-uremic (cazuri izolate).
Accidental s-a observat creşterea sideremiei.
Supradozaj
Deoarece nu există un antidot specific pentru cisplatină trebuie luate toate măsurile posibile pentru a evita supradozajul.
Se vor lua următoarele precauţii:
Tratamentul chimioterapeutic va fi administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Aparatura de diagnostic şi tratament trebuie să fie adecvată şi disponibilă imediat pentru un tratament eficace şi pentru a evita posibilele complicaţii. Întreg personalul implicat în manipularea medicamentelor antineoplazice va fi informat asupra pericolelor potenţiale. Administrarea acestor medicamente nu va fi considerată niciodată o sarcină de rutină. Vor fi disponibile tabele cu dozele obişnuite de antineoplazice în toate cabinetele de tratament şi oriunde acestea sunt pregătite sau administrate. Dozele trebuie atent calculate, în concordanţă cu suprafaţa corporală (mg/m 2 ) şi trecute în tabel (foaia de observaţie). În tabel se va menţiona şi doza totală exprimată în concentraţia pe volumul total ce trebuie administrat.
Manifestări
Supradozajul acut se poate manifesta prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie marcată, greaţă şi vărsături şi/sau nevrită.
Un supradozaj (> 200 mg/m 2 ) poate afecta direct centrul respirator, ceea ce poate produce tulburări respiratorii letale şi dezechilibru acido-bazic prin traversarea barierei hemato- encefalice.
Tratament
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu cisplatină. Hidratarea eficientă şi diureza osmotică pot contribui la reducerea toxicităţii cisplatinei, dacă sunt folosite imediat după administrarea unui supradozaj. Se pare că hemodializa, chiar dacă este efectuată la maxim 4 ore de la supradozaj, nu elimină semnificativ platina din organism, deoarece cisplatina se leagă rapid şi în proporţie mare de proteinele plasmatice. Tratamentul supradozaj ului trebuie să includă măsuri generale şi de susţinere.
