Механизм действия и фармакодинамические эффектыБиктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликацииВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликациюВИЧпутем встраивания в вируснуюДНКс помощью обратной транскриптазы (ОТ)ВИЧ, что приводит к терминации цепиДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликациюВИЧпутем встраивания в вируснуюДНКс помощью ОТВИЧ, что приводит к обрыву цепиДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.Противовирусная активность in vitroПротивовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипов A, B, C, D, E, F и G (ЭК50от <0,05 до 1,71 нМ), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50=1,1 нМ).Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50от 0,007 до 0,075 мкМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50от 0,007 до 1,5 мкМ).Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC50в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).РезистентностьIn vitro.В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов были обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Вin vitroисследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.In vivo. У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат Биктарви®, сРНКВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровеньРНКВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы с T97A; у всех уровеньРНКВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший Биктарви®, сРНКВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=2).Перекрестная резистентностьЧувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняли чувствительность к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.Данные доклинической безопасностиПри проведении стандартных анализов на генотоксичность биктегравир не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.Биктегравир не показал признаков канцерогенности ни в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 в дозах до 100 мг/кг/сут у самцов и 300 мг/кг/сут у самок, что соответствует экспозициям, превышающим приблизительно в 15 и 23 раза (для самцов и самок соответственно) экспозиции у человека при применении в рекомендуемой дозе, ни в двухлетнем исследовании на крысах (в дозах до 300 мг/кг/сут, что соответствует экспозициями, превышающим приблизительно в 31 раз экспозиции у человека).Исследования токсичности биктегравира на обезьянах показали, что печень является основным органом-мишенью. Гепатобилиарная токсичность была описана в 39-недельном исследовании для дозировки 1000 мг/кг/сут, что соответствует экспозиции, превышающей примерно в 16 раз экспозицию у человека при применении в рекомендуемой дозе. Изменения оказались частично обратимыми после 4-недельного периода восстановления.В исследованиях биктегравира на животных не было выявлено признаков тератогенности или влияния на репродуктивную функцию. У потомков от самок крыс и кроликов, получавших биктегравир во время беременности, не было отмечено значимого токсикологического воздействия в конечных точках развития.Для эмтрицитабина в доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. Эмтрицитабин обладал низким канцерогенным потенциалом у мышей и крыс.В доклинических исследованиях тенофовира алафенамида на крысах и собаках было обнаружено, что почки и кости являются основными органами-мишенями для токсического воздействия. Токсическое воздействие на кости наблюдалось в виде снижения минеральной плотности костной ткани у крыс и собак при экспозиции тенофовира, не менее чем в 43 раза превышающей ожидаемую экспозицию при приеме препарата Биктарви®. В гистиоцитах глаз собак была обнаружена минимальная инфильтрация тенофовира алафенамидом и тенофовиром при экспозициях, примерно в 14 и 43 раза соответственно превышавших ожидаемую экспозицию у человека при приеме препарата Биктарви®.При проведении стандартных анализов на генотоксичность тенофовира алафенамид не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.В связи с более низкой экспозицией тенофовира у крыс и мышей после приема тенофовира алафенамида по сравнению с тенофовира дизопроксилом, исследования канцерогенности и пери-постнатальные исследования у крыс проводились только с применением тенофовира дизопроксила. В стандартных исследованиях канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие особый вред для человека не выявлен. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах показали отсутствие воздействий на спаривание, фертильность, беременность или фетальное развитие. Однако тенофовира дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в исследованиях токсичности в пери- и постнатальный периоды в дозах, токсичных для самки.
Абсорбция.После приема внутрь препарата B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви®)Cmaxбиктегравира в плазме достигается через 2,0–4,0 ч. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышениюAUCбиктегравира (24%). Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: Cmax= 6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau= 102 мкг·ч/мл (26,9%) и Ctrough= 2,61 мкг/мл (35,2%).После приема внутрь препарата B/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижениемCmaxчерез 1,5–2,0 ч. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли:Cmax= 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau= 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и Ctrough= 0,096 мкг/мл (37,4%).После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижениемCmaxчерез 0,5–2,0 ч. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUClastна 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: Cmax= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).Распределение.Связывание биктегравира с белками плазмы человекаin vitroсоставляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазмеin vitroсоставляло 0,64.Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человекаin vitroсоставляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достиженияCmaxв плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.Связывание тенофовира с белками плазмы человекаin vitroсоставляло <0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человекаex vivoв образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.Биотрансформация. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипаin vitroбыло обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [14C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.После приема [14C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованияхin vitroбыло показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в т.ч. в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах.In vivoтенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.Элиминация. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы).T1/2из плазмы составляет 17,3 ч.Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.T1/2эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10 ч.Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. МедианаT1/2тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0,51 ч и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.Фармакокинетика у особых групп пациентовТяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и <30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетныйCl креатинина≥15 и <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). Безопасность препарата Биктарви®не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетныйCl креатинина≥15 и <30 мл/мин).Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетныйCl креатинина<15 мл/мин).Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетныйCl креатинина<15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжениия исследования фазы 3b, более низкая концентрация (Сthrough) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви®, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. «Побочные действия»).Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетныйCl креатинина<15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви®у таких пациентов не установлена.Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.Возраст, пол и расовая принадлежность.Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.Беременность.Экспозиции биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в плазме были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. При этом экспозиции в послеродовом периоде были в целом выше, чем у не беременных взрослых (таблица 1). Экспозиции были примерно одинаковыми во II и III триместрах беременности. Также экспозиции были примерно одинаковыми в послеродовом периоде в промежутке между 6-й и 12-й неделями. На основании оценки зависимости экспозиция-ответ для биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые. Однако беременным женщинам, принимающим препараты для приема внутрь илиБАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования (см. «Взаимодействие»).Таблица 1Фармакокинетические параметры биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин с вирусологической супрессией: данные в III триместре беременности и на 12 неделе после родов в сравнении с ранее полученными данными у ВИЧ-инфицированных не беременных взрослых пациентовПараметрСреднее (%КВ)Третий триместр(N=30)Неделя 12 после родов(N=32)ВИЧ-инфицированные не беременные взрослые пациентыБиктегравирCmax(мкг/мл)5,37 (25,9)11,0 (24,9)6,15 (22,9)bAUCtau(мг·ч/мл)60,2 (29,1)148 (28,5)102 (26,9)bНесвязанная AUCtaua(мг·ч/мл)0,219 (33,9)0,374 (32,2)н/дCtrough(мкг/мл)1,07 (41,7)3,64 (34,1)2,61 (35,2)bЭмтрицитабинCmax(мкг/мл)2,59 (26,5)3,36 (26,9)2,13 (34,7)cAUCtau(мг·ч/мл)10,4 (20,3)15,3 (21,9)12,3 (29,2)cCtrough(мкг/мл)0,05 (27,2)0,08 (33,7)0,096 (37,4)cТенофовира алафенамидCmax(мкг/мл)0,27 (42,1)0,49 (52,5)0,121 (15,4)dAUCtau(мг·ч/мл)0,21 (45,0)0,30 (31,8)0,142 (17,3)dНесвязанная AUCtaua(мг·ч/мл)0,016 (28.4)0,017 (23.4)н/дКВ — коэффициент вариации; н/д — недоступно.aРассчитано путем коррекции индивидуальных значений AUCtauна процент несвязанной фракции.bНа основании популяционного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=1193.cНа основании интенсивного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=77.dНа основании популяционного фармакокинетического анализа в 2 клинических исследованиях, N=486.Дети. Средняя Сmaxбиктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и Сmax), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет (>25 кг), которые принимали препарат Биктарви®в клиническом исследовании фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в таблице 2.Таблица 2Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослыхПоказателиДети от 6 до <12 лет, ≥25 кгaДети от 12 до <18 лет ≥35 кгaВзрослыеbБиктарви®(50 мг/25 мг/200 мг)n=25n=24n=77BICAUCtau(нг·ч/мл)121 034.2 (36.4)109 668.1 (30.6)94 227.1 (34.7)Cmax(нг/мл)10 988.8 (28.3)8 087.1 (29.9)6 801.6 (30.1)Ctau(нг/мл)2 366.6 (78.8)с2 327.4 (48.6)2 256.7 (47.3)fFTCAUCtau(нг·ч/мл)17 565.1 (36.9)13 579.1 (21.7)12 293.6 (29.2)Cmax(нг/мл)3 888.4 (31.0)2 689.2 (34.0)2 127.0 (34.7)Ctau(нг/мл)226.7 (322.8)с64.4 (25.0)96.0 (37.4)gTAFAUCtau(нг·ч/мл)434.5 (94.9)d347.9 (113.2)e229.3 (63.0)Cmax(нг/мл)581.8 (99.9)с333.9 (110.6)276.5 (62.4)Ctau(нг/мл)Н/ПН/ПН/ПTFVAUCtau(нг·ч/мл)427.7 (28.5)333.5 (31.5)292.6 (27.4)hCmax(нг/мл)35.5 (89.0)24.0 (64.2)15.2 (26.1)hCtau(нг/мл)14.0 (30.2)с11.1 (32.4)10.6 (28.5)hBIC = биктегравир; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.Н/П = не применимо; %КВ = коэффициент вариаций, %.Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).aИнтенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.bИнтенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фарамакокинетических экспозиций тенофовира.cn=24.dn=22.en=23.fn=75.gn=74.hn=841.
Таблетки:капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «9883» на другой.
Фармакологическое действиеПротивовирусное.
⚠️ Предупреждения
Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленнойВИЧи ВГВ или вирусом гепатита С (ВГС).Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви®у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, ограничены.Препарат Биктарви®содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.Прерывание терапии препаратом Биктарви®у пациентов с сочетанной инфекциейВИЧи ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекциейВИЧи ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви®, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.Нарушение функции печени.Безопасность и эффективность препарата Биктарви®для пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.Масса тела и метаболические параметры.В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечениюВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия.Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналоговв утробеи/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время, неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачиВИЧ.Синдром восстановления иммунитета.У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызваннуюPneumocystisjiroveciiпневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.Оппортунистические инфекции.Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви®или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующимиВИЧзаболеваниями.Остеонекроз.Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадиейВИЧи/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.Нефротоксичность.Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви®, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви®.Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе.В основном, следует избегать применения препарата Биктарви®в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетныйCl креатинина<15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетныйCl креатинина<15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви®на 48 недель. Несмотря на то что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).Назначение совместно с другими лекарственными препаратами или добавками.Препарат Биктарви®не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, препаратами для приема внутрь или биологически активными пищевыми добавками (БАД), в состав которых входит магний, алюминий или железо. Препарат Биктарви®следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов, препаратов для приема внутрь илиБАД. Препарат Биктарви®следует принимать не менее чем за 2 ч до приемаБАД, содержащих железо, или во время еды в любое время (см. «Взаимодействие»).Беременным женщинам, принимающим антацидные препараты, препараты для приема внутрь илиБАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования (см. «Взаимодействие»).Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви®: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.Препарат Биктарви®не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.Дети.Сообщалось о сниженииМПК(≥4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и <12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. «Побочные действия»). Долгосрочные эффекты измененийМПКна растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.Вспомогательные вещества.Препарат Биктарви®содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.Препарат Биктарви®может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви®(см. «Побочные действия»).
Передозировка: В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. «Побочные действия»).Лечение:включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.Специальный антидот в случае передозировки препаратом Биктарви®отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.
