Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: J05AR20 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Biktegravir je inhibítor prenosu reťazcov integrázou (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), ktorý sa viaže na aktívne miesto integrázy a blokuje fázu prenosu reťazcov pri integrácii retrovírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Biktegravir je účinný proti HIV-1 a HIV-2. Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát inhibuje replikáciu HIV integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV reverznej transkriptázy (RT), čo vedie k prerušeniu reťazca DNA. Emtricitabín je účinný proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid preniká do buniek a v dôsledku zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxil pri prenikaní tenofoviru do mononukleárnych buniek periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágov. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HIV integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom RT HIV, čo vedie k prerušeniu reťazca DNA. Tenofovir je účinný proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivírusová aktivita in vitro Antivírusová aktivita biktegraviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC 50 ) biktegraviru boli v rozsahu od < 0,05 do 6,6 nmol/l. Hodnota EC 95 biktegraviru upravená vzhľadom na proteíny bola 361 nmol/l (0,162 µg/ml) pre vírus HIV-1 divokého typu. Biktegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od < 0,05 do 1,71 nmol/l) a aktivitu proti HIV-2 (EC 50 = 1,1 nmol/l). Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty EC 50 emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μmol/l. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti kmeňom HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 μmol/l) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 μmol/l). Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC 50 tenofovir-alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nmol/l. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N a O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nmol/l) a aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nmol/l). Rezistencia In vitro Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na biktegravir boli vyselektované v bunkovej kultúre. V jednej selekcii sa pozorovali substitúcie aminokyselín M50I a R263K a fenotypová citlivosť na biktegravir sa znížila 1,3-, 2,2- a 2,9-násobne pre M50I, R263K a M50I + R263K, v uvedenom poradí. V druhej selekcii sa pozorovali substitúcie aminokyselín T66I a S153F a fenotypová citlivosť na biktegravir sa posunula 0,4-, 1,9- a 0,5-násobne pre T66I, S153F aT66I + S153F, v uvedenom poradí. Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na emtricitabín boli vyselektované v bunkovej kultúre a mali mutácie M184V/I v RT HIV-1. Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamid boli vyselektované v bunkovej kultúre a v RT HIV-1 mali mutáciu K65R. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v RT HIV-1. Izoláty HIV-1 s mutáciou K65R majú nízku úroveň zníženej citlivosti na abakavir, emtricitabín, tenofovir a lamivudín. V selekčných štúdiách liekovej rezistencie in vitro s tenofovir-alafenamidom sa nepreukázal rozvoj vysokej úrovne rezistencie po rozšírení kultúry. In vivo U predtým neliečených pacientov (štúdie GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490) nemal žiadny pacient užívajúci Biktarvy s HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania alebo pri predčasnom vysadení skúšaného lieku počas 144 týždňov dvojito zaslepenej fázy ani počas 96 týždňov otvorenej predĺženej fázy HIV-1 genotypovú alebo fenotypovú rezistenciu voči biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu súvisiacu s liečbou pri konečnej analýze rezistencie u populácie (n = 11 s údajmi). V čase vstupu do štúdie mal jeden predtým neliečený pacient existujúce mutácie Q148H + G140S súvisiace s rezistenciou INSTI a v 4. až 144. týždni mal hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Navyše 6 pacienti mali existujúcu mutáciu T97A súvisiacu s rezistenciou INSTI; všetci mali v 144. týždni alebo pri poslednej kontrole hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Pri konečnej analýze rezistencie u populácie (n = 2) nemal u pacientov s virologickou supresiou (štúdie GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878) žiadny pacient užívajúci Biktarvy s HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania v 48. týždni ani pri predčasnom vysadení skúšaného lieku HIV-1 genotypovú alebo fenotypovú s liečbou súvisiacu rezistenciu voči biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu. Skrížená rezistencia Citlivosť biktegraviru sa testovala na 64 INSTI-rezistentných klinických izolátoch (20 s jednou substitúciou a 44 s 2 alebo viacerými substitúciami). Z toho všetky izoláty s jednou mutáciou a s dvomi mutáciami, ktorým chýba Q148H/K/R a 10 z 24 izolátov s Q148H/K/R s ďalšími substitúciami súvisiacimi s rezistenciou INSTI vykazovali ≤ 2,5-násobne zníženú citlivosť na biktegravir; > 2,5-násobne znížená citlivosť na biktegravir sa zistila u 14 z 24 izolátov, ktoré obsahovali substitúcie G140A/C/S a Q148H/R/K v integráze. Deväť zo 14 izolátov malo ďalšie mutácie v L74M, T97A alebo E138A/K. V oddelenej štúdii mali miestne cielené mutanty s G118R a T97A+G118R 3,4- a 2,8-násobne zníženú citlivosť na biktegravir, v uvedenom poradí. Význam týchto údajov o skríženej rezistencii in vitro musí byť stanovený v klinickej praxi. Biktegravir vykazoval rovnakú antivírusovú aktivitu proti 5 nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI)-rezistentným, 3 NRTI-rezistentným a 4 inhibítorom proteázy (PI)-rezistentným HIV-1 mutantným klonom v porovnaní s kmeňom divého typu. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. Mutácie K65R a K70E spôsobujú zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú citlivosť voči zidovudínu. Vírus HIV-1 rezistentný voči viacerým nukleozidom s mutáciou dvojitej inzercie T69S alebo s komplexom mutácií Q151M vrátane K65R vykazoval zníženú citlivosť voči tenofovir-alafenamidu. Klinické údaje Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u predtým neliečených dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 sú založené na údajoch z dvoch 48-týždňových a 144-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívnou látkou kontrolovaných štúdií GS-US-380-1489 (n = 629) a GS-US-380-1490 (n = 645). Okrem toho sú k dispozícii ďalšie údaje o účinnosti a bezpečnosti od dospelých, ktorí po 144. týždni dostávali liek Biktarvy v otvorenom režime ďalších 96 týždňov vo voliteľnej predĺženej fáze týchto štúdií (n = 1 025). Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s virologickou supresiou sú založené na údajoch zo 48-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380-1844 (n = 563) a randomizovanej, otvorenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380-1878 (n = 577). Predtým neliečení pacienti infikovaní vírusom HIV-1 V štúdii GS-US-380-1489 boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu buď biktegravirom/emtricitabínom/tenofovir-alafenamidom (B/F/TAF) (n = 314) alebo abakavirom/dolutegravirom/lamivudínom (600/50/300 mg) (n = 315) jedenkrát denne. V štúdii GS-US-380-1490 boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu buď B/F/TAF (n = 320) alebo dolutegravirom + emtricitabínom/tenofovir-alafenamidom (50+200/25 mg) (n = 325) jedenkrát denne. V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 bol priemerný vek pacientov 35 rokov (rozsah od 18 do 77), 89 % boli muži, 58 % boli belosi, 33 % boli černosi, and 3 % boli Ázijci. Dvadsaťštyri percent (24 %) pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Výskyt rôznych podtypov bol porovnateľný vo všetkých troch liečebných skupinách, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 11 % boli non-B podtypy. Priemerná východisková plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log 10 kópií/ml (rozsah od 1,3 do 6,6). Priemerný východiskový počet CD4+ buniek bol 460 buniek/mm 3 (rozsah od 0 do 1 636) a 11 % malo počet CD4+ buniek nižší než 200 buniek/mm 3 . Osemnásť percent pacientov malo východiskovú vírusovú záťaž vyššiu než 100 000 kópií/ml. V oboch štúdiách boli pacienti stratifikovaní podľa východiskovej hladiny HIV-1 RNA (nižšia alebo rovnajúca sa 100 000 kópií/ml, vyššia než 100 000 kópií/ml až nižšia alebo rovnajúca sa 400 000 kópií/ml alebo vyššia než 400 000 kópií/ml), podľa počtu CD4+ buniek (menej než 50 buniek/μl, 50-199 buniek/μl alebo rovnajúci sa 200 buniek/μl alebo vyšší) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA). Výsledky liečby v štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 do 48. a 144. týždňa sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: Zhrnuté virologické výsledky štúdií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 v 48. a a 144. b týždni 48. týždeň 144. týždeň B/F/TAF (n = 634) c ABC/DTG/ 3TC(n = 315) d DTG +F/TAF (n = 325) e B/F/TAF (n = 634) c ABC/DTG/ 3TC(n = 315) d DTG +F/TAF (n = 325) e HIV-1 RNA< 50 kópií/ml 91 % 93 % 93 % 82 % 84 % 84 % Rozdiel v liečbe (95 % IS) B/F/TAFv porovnanís porovnávacímliekom - -2,1 %(-5,9 % do1,6 %) -1,9 %(-5,6 % do1,8 %) - -2,7 %(-7,8 % do2,4 %) -1,9 %(-7.0 % do3,1 %) HIV-1 RNA≥ 50 kópií/ml f 3 % 3% 1 % 3 % 3 % 3 % Bez virologickýchúdajov v období 48.alebo 144. týždňa 6 % 4 % 6 % 16 % 13 % 13 % Vysadenie skúšaného lieku pre nežiaducuudalosť alebo úmrtie g < 1 % 1 % 1 % 2 % 2 % 3 % 48. týždeň 144. týždeň B/F/TAF (n = 634) c ABC/DTG/ 3TC(n = 315) d DTG +F/TAF (n = 325) e B/F/TAF (n = 634) c ABC/DTG/ 3TC(n = 315) d DTG +F/TAF (n = 325) e Vysadenie skúšaného lieku z iných dôvodov a posledná dostupná hladina HIV-1 RNA< 50 kópií/ml h 4 % 3 % 4 % 13 % 11 % 9 % Chýbajúce údaje počas tohtoobdobia pri užívaní skúšaného lieku 2 % < 1 % 1 % 1 % < 1 % 1 % Podiel (%) pacientov s HIV-1 RNA< 50 kópií/ml podľapodskupiny Podľa východiskovej vírusovej záťaže≤ 100 000 kópií/ml> 100 000 kópií/ml 92 %87 % 94 %90 % 93 %94 % 82 %79 % 86 %74 % 84 %83 % Podľa východiskového počtu buniek CD4+< 200 buniek/mm 3 ≥ 200 buniek/mm 3 90 %91 % 81 %94 % 100 %92 % 80 %82 % 69 %86 % 91 %83 % HIV-1 RNA< 20 kópií/ml 85 % 87 % 87 % 78 % 82 % 79 % ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudín F/TAF = emtricitabín/tenofovir-alafenamid Obdobie 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane). Obdobie 144. týždňa bolo medzi 967. a 1 050. dňom (vrátane). Zhrnuté zo štúdie GS-US-380-1489 (n = 314) a štúdie GS-US-380-1490 (n = 320). Štúdia GS-US-380-1489. Štúdia GS-US-380-1490. Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa; pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti (n = 0); pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti (B/F/TAF n = 12 a 15; ABC/DTG/3TC n = 2 a 7; DTG+F/TAF n = 3 a 6, v 48. a 144. týždni, v uvedenom poradí) a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť sledovania atď. B/F/TAF bol noninferiórny v dosahovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. aj 144. týždni v porovnaní s kombináciou abakavir/dolutegravir/lamivudín a s kombináciou dolutegravir + emtricitabín/tenofovir-alafenamid. Výsledky liečby boli medzi liečebnými skupinami podobné vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, východiskovej vírusovej záťaže, východiskového počtu buniek CD4+ a oblasti. V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 bolo priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ v 144. týždni oproti východiskovému počtu 288, 317 a 289 buniek/mm 3 pre skupiny B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudín a dolutegravir + emtricitabín/tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí. Vo voliteľnej 96-týždňovej otvorenej predĺženej fáze štúdií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 boli dosiahnuté a zachované vysoké miery virologickej supresie. Pacienti s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou V štúdii GS-US-380-1844 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie dolutegravir + abakavir/lamivudín alebo abakavir/dolutegravir/lamivudín na B/F/TAF v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s dospelými pacientmi s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 563). Pacienti museli mať stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) pri svojom východiskovom režime aspoň počas 3 mesiacov pred vstupom do štúdie. Pacienti boli na začiatku randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na prechod na liečbu B/F/TAF (n = 282) alebo boli ďalej liečení svojim východiskovým antiretrovírusovým režimom (n = 281). Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah od 20 do 71 rokov), 89 % boli muži, 73 % boli belosi a 22 % boli černosi. Sedemnásť percent (17 %) pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Výskyt rôznych podtypov HIV-1 bol v liečebných skupinách porovnateľný, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 5 % boli non-B podtypy. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku bol 723 buniek/mm 3 (rozsah od 124 do 2 444). V štúdii GS-US-380-1878 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie abakavir/lamivudín alebo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (200/300 mg) plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom) na B/F/TAF v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými pacientmi s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou (n = 577). Pacienti museli mať stabilnú supresiu pri svojom východiskovom režime aspoň počas 6 mesiacov a nesmeli byť predtým liečení žiadnym INSTI. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na prechod na liečbu B/F/TAF (n = 290) alebo boli ďalej liečení svojim východiskovým antiretrovírusovým režimom (n = 287). Pacienti mali priemerný vek 46 rokov (rozsah od 20 do 79 rokov), 83 % boli muži, 66 % boli belosi a 26 % boli černosi. Devätnásť percent (19 %) pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku bol 663 buniek/mm 3 (rozsah od 62 do 2 582). Výskyt rôznych podtypov bol v liečebných skupinách porovnateľný, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 11 % boli non-B podtypy. Pacienti boli stratifikovaní podľa predchádzajúceho liečebného režimu. Pri skríningu užívalo 15 % pacientov abakavir/lamivudín plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom) a 85 % pacientov užívalo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom). Výsledky liečby v štúdiách GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 do 48. týždňa sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Virologické výsledky štúdií GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 v 48. týždni a Štúdia GS-US-380-1844 Štúdia GS-US-380-1878 B/F/TAF (n = 282) ABC/DTG/3TC (n = 281) B/F/TAF (n = 290) Východiskovýrežim na základeATV alebo DRV (n = 287) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 94 % 95 % 92 % 89 % Rozdiel v liečbe (95 % IS) -1,4 % (-5,5 % do 2,6 %) 3,2 % (-1,6 % do 8,2 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml b 1 % < 1 % 2 % 2 % Rozdiel v liečbe (95 % IS) 0,7 % (-1,0 % do 2,8 %) 0,0 % (-2,5 % do 2,5 %) Bez virologických údajov v období48. týždňa 5 % 5 % 6 % 9 % Vysadenie skúšaného lieku pre nežiaducu udalosť alebo úmrtie a posledná dostupná hladinaHIV-1 RNA < 50 kópií/ml 2 % 1 % 1 % 1 % Vysadenie skúšaného lieku z iných dôvodov a poslednádostupná hladina HIV-1 RNA< 50 kópií/ml c 2 % 3 % 3 % 7 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšaného lieku 2 % 1 % 2 % 2 % ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudín Obdobie 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane). Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. týždňa; pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť sledovania atď. B/F/TAF bol noninferiórny ku kontrolnému režimu v oboch štúdiách. Výsledky liečby medzi liečebnými skupinami boli podobné vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy a oblasti. V štúdii GS-US-380-1844 bola priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu -31 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí prešli na B/F/TAF, a 4 bunky/mm 3 u pacientov, ktorí naďalej užívali abakavir/dolutegravir/lamivudín. V štúdii GS-US-380-1878 bola priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu 25 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí prešli na B/F/TAF, a 0 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí boli naďalej liečení svojim východiskovým režimom. Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV a HBV Počet pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV liečených B/F/TAF je obmedzený. V štúdii GS-US-380-1490 bolo 8 pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV vo východiskovom bode randomizovaných na liečbu B/F/TAF. V 48. týždni malo 7 pacientov supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U jedného pacienta chýbali údaje o HBV DNA v 48. týždni. V 144. týždni mali 5 pacienti supresiu HBV a hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U troch pacientov chýbali v 144. týždni údaje o hodnotách HBV DNA (u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania zo 48. týždňa, u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania po 72. týždni a u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania po 120. týždni). V štúdii GS-US-380-1878 si v 48. týždni 100 % (8 z 8) pacientov v liečebnej skupine s B/F/TAF, ktorí boli súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV vo východiskovom bode, udržali hodnoty HBV DNA < 29 IU/ml (chýbajúce = vylúčené z analýzy) a HIV RNA < 50 kópií/ml. Gravidita V nezaslepenej klinickej štúdii GS-US-380-5310 sa hodnotili farmakokinetika, účinnosť a bezpečnosť B/F/TAF podávaných jedenkrát denne u gravidných dospelých žien s virologickou supresiou, infikovaných vírusom HIV-1, od druhého alebo tretieho trimestra do obdobia po pôrode (n = 33). U všetkých 32 dospelých účastníčok, ktoré dokončili štúdiu, sa zachovala virologická supresia počas gravidity, pri pôrode a až do 18. týždňa po pôrode. Medián (Q1, Q3) počtu buniek CD4+ vo východiskovom stave bol 558 (409, 720) buniek/μl a medián (Q1, Q3) zmeny počtu buniek CD4+ od východiskového stavu do 12. týždňa po pôrode bol 159 (27, 296) buniek/μl. Všetkých 29 zúčastnených novorodencov malo negatívny/nedetegovateľný výsledok PCR pre HIV-1 pri pôrode a/alebo vo veku 4 až 8 týždňov. Pediatrická populácia V štúdii GS-US-380-1474 sa hodnotila farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť B/F/TAF u detí a dospievajúcich s virologickou supresiou s HIV infekciou vo veku od 12 do < 18 rokov (≥ 35 kg) (n = 50), vo veku od 6 do < 12 rokov (≥ 25 kg) (n = 50) a vo veku ≥ 2 roky (≥ 14 až < 25 kg) (n = 22). skupina: dospievajúci s virologickou supresiou (n = 50; 12 až < 18 rokov; ≥ 35 kg) Pacienti v 1. skupine mali priemerný vek 14 rokov (rozsah: 12 až 17) a priemernú východiskovú hmotnosť 51,7 kg (rozsah: 35 až 123), 64 % boli ženy, 27 % boli Ázijci a 65 % boli černosi. Stredná hodnota počtu buniek CD4+ vo východiskovom bode bola 750 buniek/mm 3 (rozsah: 337 až 1 207) a stredná hodnota CD4+% bola 33 % (rozsah: 19 % až 45 %). Po prechode na B/F/TAF ostalo v 48. týždni 98 % (49/50) pacientov v 1. skupine suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). Priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu bola –22 buniek/mm 3 . Dvaja z 50 účastníkov spĺňali kritériá na zaradenie do populačnej analýzy rezistencie do 48. týždňa. Do 48. týždňa sa nezistila vznikajúca rezistencia na B/F/TAF. skupina: deti s virologickou supresiou (n = 50; 6 až < 12 rokov; ≥ 25 kg) Pacienti v 2. skupine mali priemerný vek 10 rokov (rozsah: 6 až 11) a priemernú východiskovú hmotnosť 31,9 kg (rozsah: 25 až 69), 54 % boli ženy, 22 % boli Ázijci a 72 % boli černosi. Stredná hodnota počtu buniek CD4+ vo východiskovom bode bola 898 buniek/mm 3 (rozsah 390 až 1 991) a stredná hodnota CD4+% vo východiskovom bode bola 37 % (rozsah: 19 % až 53 %). Po prechode na B/F/TAF ostalo v 48. týždni 98 % (49/50) pacientov v 2. skupine suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). Priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu bola –40 buniek/mm 3 . Na analýzu rezistencie do 48. týždňa nebol vhodný žiaden pacient. skupina: deti s virologickou supresiou (n = 22; ≥ 2 roky; ≥ 14 kg až < 25 kg) Pacienti v 3. skupine mali priemerný vek 5 rokov (rozsah: 3 až 9) a priemernú východiskovú hmotnosť 18,8 kg (rozsah: 14 až 24), 50 % boli ženy, 23 % boli Ázijci a 73 % boli černosi. Stredná hodnota počtu buniek CD4+ vo východiskovom bode bola 962 buniek/mm 3 (rozsah 365 až 1 986) a stredná hodnota CD4+% vo východiskovom bode bola 32 % (rozsah: 24 % až 46 %). Po prechode na B/F/TAF ostalo v 24. týždni 91 % (20/22) pacientov v 3. skupine suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). Priemerná zmena oproti východiskovému počtu buniek CD4+ v 24. týždni bola -126 buniek/mm 3 a priemerná zmena CD4+% od východiskového bodu do 24. týždňa bola 0,2 % (rozsah -7,7 % až 7,5 %). Na analýzu rezistencie do 24. týždňa nebol vhodný žiaden pacient. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Biktarvy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie ľudským vírusom HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).