ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Важно учитывать, что на фоне терапии натрия дантроленом возможно развитие фатальных и нефатальных поражений печени идиосинкразического или гиперчувствительного характера. В начале терапии натрия дантроленом целесообразно проводить функциональные пробы печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин) для получения исходных значений или установления наличия предшествующего заболевания печени. При наличии и подтверждении исходных отклонений показателей печени существует явная вероятность усиления потенциальной гепатотоксичности натрия дантролена, хотя такая возможность к настоящему времени не установлена. Функциональные пробы печени (например, АСТ или АЛТ) следует выполнять с надлежащими интервалами в течение терапии натрия дантроленом. При выявлении в ходе таких исследований отклонений от нормы терапию, как правило, следует прекратить. Возобновление или продолжение терапии допустимо только тогда, когда польза от препарата имеет для пациента основное значение. У части пациентов лабораторные показатели нормализовались на фоне продолжающейся терапии, у других — нет. При появлении симптомов, совместимых с гепатитом, сопровождающихся отклонениями в функциональных пробах печени или желтухой, применение натрия дантролена следует прекратить. При раннем выявлении и установлении причинной связи с натрия дантроленом отклонения функциональных проб печени, как правило, возвращаются к нормальным значениям после отмены препарата. У ограниченного числа пациентов, у которых развились клинические и/или лабораторные признаки гепатоцеллюлярного повреждения, терапия натрия дантроленом была возобновлена. При таком возобновлении терапии его следует предпринимать лишь у пациентов, явно нуждающихся в натрия дантролене, и только после купирования предшествующих симптомов и лабораторных отклонений. Пациент должен быть госпитализирован, а применение препарата возобновляется с очень малых, постепенно увеличиваемых доз. Лабораторный контроль должен быть частым, и препарат следует немедленно отменить при любых признаках повторного поражения печени. У части пациентов в ответ на пробную дозу отмечались несомненные признаки нарушения функции печени, у других — нет. С особой осторожностью натрия дантролен следует применять у женщин и у пациентов старше 35 лет ввиду явно более высокой вероятности развития лекарственно-обусловленных, потенциально фатальных гепатоцеллюлярных заболеваний в этих группах. По данным спонтанных сообщений, у пациентов пожилого возраста, получающих натрия дантролен, отмечена бо́льшая доля печёночных событий с летальным исходом. Тем не менее в большинстве этих случаев имелись сопутствующие отягчающие факторы, такие как интеркуррентные заболевания и/или сопутствующая терапия потенциально гепатотоксичными препаратами (см. подраздел «Применение у лиц пожилого возраста»). Канцерогенез, мутагенез, влияние на фертильность: долгосрочная безопасность натрия дантролена у человека не установлена. В хронических исследованиях у крыс, собак и обезьян при дозах, превышающих 30 мг/кг/сут, отмечались задержка роста или снижение массы тела, признаки гепатопатии и возможная окклюзионная нефропатия — все эти изменения были обратимыми после прекращения лечения. У самок крыс линии Sprague-Dawley, получавших натрия дантролен в течение 18 месяцев в дозах 15, 30 и 60 мг/кг/сут, отмечалось повышение частоты доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы по сравнению с одновременным контролем. При наивысшем уровне дозы наблюдалось повышение частоты доброкачественных лимфатических новообразований. В 30-месячном исследовании при тех же уровнях доз также у крыс линии Sprague-Dawley натрия дантролен приводил к сокращению времени появления новообразований молочной железы. У самок крыс при наивысшем уровне дозы отмечалось повышение частоты лимфангиом и ангиосарком печени. Единственным связанным с препаратом эффектом, выявленным в 30-месячном исследовании у крыс линии Fischer-344, было дозозависимое сокращение времени появления опухолей молочной железы и яичек. В 24-месячном исследовании у мышей линии HaM/ICR данных о канцерогенной активности получено не было. Канцерогенность у человека не может быть полностью исключена, в связи с чем данный возможный риск длительного применения должен быть сопоставлен с пользой препарата (то есть после короткого пробного курса) для конкретного пациента. Натрия дантролен показал положительные результаты в тесте на бактериальный мутагенез Эймса на S. Typhimurium как при наличии, так и при отсутствии системы метаболической активации печени. Беременность: адекватные исследования репродуктивной функции у животных с натрия дантроленом не проводились. Также неизвестно, может ли натрия дантролен причинять фатальный вред плоду при назначении беременной женщине или влиять на репродуктивную способность. Натрия дантролен следует назначать беременной женщине только в случае явной необходимости. Роды и родоразрешение: в одном нерандомизированном открытом исследовании 21 пациентка с доношенной беременностью получала профилактически натрия дантролен внутрь по 100 мг/сут в течение от 2 до 10 дней до родоразрешения. Дантролен легко проникал через плаценту: уровни в цельной крови матери и плода на момент родов были приблизительно равны; затем у новорождённых уровни снижались приблизительно на 50% в сутки в течение 2 дней, после чего резко падали. При указанной низкой дозе нежелательные респираторные и нервно-мышечные эффекты у новорождённых не выявлены. Для более определённых выводов необходимы дополнительные данные при более высоких дозах. Период грудного вскармливания: натрия дантролен не следует применять у кормящих матерей. Применение у детей: долгосрочная безопасность натрия дантролена у детей младше 5 лет не установлена. Ввиду возможности проявления нежелательных эффектов препарата лишь спустя многие годы оценка соотношения «польза — риск» при длительном применении натрия дантролена особенно важна у детей. Применение у лиц пожилого возраста: клинические исследования натрия дантролена не включали достаточного числа пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Иной описанный в литературе клинический опыт не выявил различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом подбор дозы у пациентов пожилого возраста должен быть осторожным с учётом более высокой частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или сопутствующей лекарственной терапии. Как и всем пациентам, получающим натрия дантролен, пожилым пациентам рекомендуется назначать минимальную дозу, обеспечивающую оптимальный ответ. По данным спонтанных сообщений, у пациентов пожилого возраста, получающих натрия дантролен, отмечена бо́льшая доля печёночных событий с летальным исходом. Тем не менее в большинстве этих случаев имелись сопутствующие отягчающие факторы, такие как интеркуррентные заболевания и/или сопутствующая терапия потенциально гепатотоксичными препаратами (по сведениям о гепатотоксичности и её ведению см. разделы «В рамке» и «Особые указания»). Лекарственные взаимодействия: на фоне терапии натрия дантроленом может возникать сонливость, а сопутствующее назначение средств, угнетающих ЦНС, таких как седативные и транквилизирующие препараты, может приводить к её усилению. Хотя определённое лекарственное взаимодействие с эстрогеновой терапией к настоящему времени не установлено, следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении. Гепатотоксичность чаще отмечалась у женщин старше 35 лет, получающих сопутствующую эстрогеновую терапию. Сосудистый коллапс у пациентов, одновременно получающих верапамил и натрия дантролен, наблюдается редко. Сочетание терапевтических доз натрия дантролена для внутривенного введения и верапамила у свиней под анестезией галотаном/α-хлоралозой приводило к фибрилляции желудочков и сосудистому коллапсу в сочетании с выраженной гиперкалиемией. До установления значимости этих данных для человека сочетание натрия дантролена и блокаторов кальциевых каналов при ведении злокачественной гипертермии не рекомендуется. Введение натрия дантролена может усиливать индуцированную векуронием нервно-мышечную блокаду.
