MISES EN GARDE Il est important de reconnaître que des atteintes hépatiques, mortelles ou non, de type idiosyncrasique ou par hypersensibilité, peuvent survenir au cours du traitement par dantrolène sodique. À l'instauration du traitement par dantrolène sodique, il est souhaitable de réaliser un bilan hépatique (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale) afin d'établir une valeur de référence ou de rechercher une hépatopathie préexistante. Si des anomalies hépatiques préexistantes sont confirmées, il existe une possibilité manifeste d'aggravation du potentiel hépatotoxique du dantrolène sodique, bien que cette éventualité n'ait pas encore été établie. Un bilan hépatique (ASAT ou ALAT, par exemple) doit être effectué à intervalles appropriés durant le traitement par dantrolène sodique. Si ces examens révèlent des valeurs anormales, le traitement doit en règle générale être interrompu. La réintroduction ou la poursuite du traitement ne doit être envisagée que dans les cas où les bénéfices du médicament ont été d'une importance majeure pour le patient. Certains patients ont vu leurs paramètres biologiques revenir à la normale malgré la poursuite du traitement, alors que d'autres non. En cas d'apparition de symptômes évocateurs d'hépatite, accompagnés d'anomalies des tests hépatiques ou d'ictère, le dantrolène sodique doit être interrompu. Lorsqu'elles sont imputables au dantrolène sodique et détectées précocement, les anomalies de la fonction hépatique reviennent caractéristiquement à la normale après arrêt du médicament. Le traitement par dantrolène sodique a été réinstauré chez quelques patients ayant développé des signes cliniques et/ou biologiques d'atteinte hépatocellulaire. Lorsqu'une telle réintroduction est envisagée, elle ne doit être tentée que chez les patients ayant un besoin manifeste de dantrolène sodique et seulement après disparition des symptômes et anomalies biologiques antérieurs. Le patient doit être hospitalisé et la reprise du traitement effectuée à des doses très faibles et progressivement croissantes. La surveillance biologique doit être rapprochée et le médicament arrêté immédiatement en cas de signe de récidive d'atteinte hépatique. Certains patients ont présenté des signes manifestes d'anomalie hépatique lors de l'administration d'une dose d'épreuve, alors que d'autres non. Le dantrolène sodique doit être utilisé avec une prudence particulière chez les femmes et chez les patients de plus de 35 ans, en raison d'une probabilité apparemment plus élevée d'hépatopathie d'origine médicamenteuse, potentiellement mortelle, dans ces groupes. Les notifications spontanées suggèrent une proportion plus élevée d'événements hépatiques d'issue fatale chez les patients âgés recevant du dantrolène sodique. Toutefois, la majorité de ces cas étaient compliqués par des facteurs confondants tels que des affections intercurrentes et/ou des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques (voir paragraphe Utilisation chez le sujet âgé). Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité : La tolérance à long terme du dantrolène sodique chez l'homme n'a pas été établie. Des études chroniques chez le rat, le chien et le singe à des doses supérieures à 30 mg/kg/jour ont mis en évidence une diminution de la croissance ou du poids ainsi que des signes d'hépatopathie et de néphropathie obstructive possible, tous réversibles à l'arrêt du traitement. Des rates Sprague-Dawley ayant reçu du dantrolène sodique pendant 18 mois aux doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour ont présenté une incidence accrue de tumeurs mammaires bénignes et malignes par rapport aux témoins concomitants. À la dose la plus élevée, une augmentation de l'incidence des néoplasies lymphatiques bénignes a été observée. Dans une étude de 30 mois aux mêmes doses, également chez le rat Sprague-Dawley, le dantrolène sodique a entraîné une réduction du délai d'apparition des néoplasies mammaires. Les rates à la dose la plus élevée ont présenté une incidence accrue de lymphangiomes et d'angiosarcomes hépatiques. Le seul effet lié au médicament observé lors d'une étude de 30 mois chez le rat Fischer-344 a été une réduction dose-dépendante du délai d'apparition des tumeurs mammaires et testiculaires. Une étude de 24 mois chez la souris HaM/ICR n'a révélé aucun signe d'activité cancérogène. Le risque cancérogène chez l'homme ne peut être totalement exclu ; ce risque potentiel lié à une administration chronique doit donc être mis en balance avec les bénéfices du médicament (c'est-à-dire après un essai bref) pour chaque patient. Le dantrolène sodique a donné des résultats positifs au test de mutagenèse bactérienne d'Ames sur S. Typhimurium, en présence et en l'absence d'un système d'activation hépatique. Grossesse : Aucune étude adéquate de reproduction animale n'a été menée avec le dantrolène sodique. On ignore par ailleurs si le dantrolène sodique peut provoquer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Le dantrolène sodique ne doit être administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité manifeste. Travail et accouchement : Dans une étude ouverte non randomisée, 21 patientes enceintes à terme ont reçu, à titre prophylactique, du dantrolène sodique par voie orale à la dose de 100 mg/jour pendant 2 à 10 jours avant l'accouchement. Le dantrolène a aisément franchi la barrière placentaire, les concentrations sanguines maternelles et fœtales étant approximativement équivalentes à l'accouchement ; les concentrations néonatales ont ensuite diminué d'environ 50 % par jour pendant 2 jours avant une décroissance rapide. Aucun effet indésirable respiratoire ou neuromusculaire néonatal n'a été détecté à faible dose. Des données complémentaires, à doses plus élevées, sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions plus définitives. Femmes allaitantes : Le dantrolène sodique ne doit pas être utilisé chez la femme allaitante. Utilisation en pédiatrie : La tolérance à long terme du dantrolène sodique chez l'enfant de moins de 5 ans n'a pas été établie. En raison de la possibilité que les effets indésirables du médicament ne se manifestent qu'après de nombreuses années, l'évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation au long cours du dantrolène sodique revêt une importance particulière chez l'enfant. Utilisation chez le sujet âgé : Les études cliniques du dantrolène sodique n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées dans la littérature n'ont pas mis en évidence de différences de réponse entre les sujets âgés et les patients plus jeunes. De façon générale, le choix posologique chez le sujet âgé doit être prudent, en tenant compte de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que des comorbidités ou des traitements concomitants. Comme pour tout patient recevant du dantrolène sodique, il est recommandé d'administrer au sujet âgé la dose la plus faible compatible avec une réponse optimale. Les notifications spontanées suggèrent une proportion plus élevée d'événements hépatiques d'issue fatale chez les patients âgés recevant du dantrolène sodique. Toutefois, la majorité de ces cas étaient compliqués par des facteurs confondants tels que des affections intercurrentes et/ou des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques (pour les détails sur l'hépatotoxicité et sa prise en charge, voir les sections Encadré noir et Mises en garde). Interactions médicamenteuses : Une somnolence peut survenir sous traitement par dantrolène sodique, et l'administration concomitante de dépresseurs du SNC tels que sédatifs et tranquillisants peut entraîner une majoration de la somnolence. Bien qu'aucune interaction médicamenteuse formelle avec l'œstrogénothérapie n'ait été établie, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante des deux traitements. Une hépatotoxicité est survenue plus fréquemment chez les femmes de plus de 35 ans recevant une œstrogénothérapie concomitante. Les collapsus cardiovasculaires chez les patients traités simultanément par vérapamil et dantrolène sodique sont rares. L'association de doses thérapeutiques de dantrolène sodique par voie intraveineuse et de vérapamil chez le porc anesthésié à l'halothane/α-chloralose a provoqué une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire associés à une hyperkaliémie marquée. Tant que la pertinence de ces observations chez l'homme n'aura pas été établie, l'association du dantrolène sodique et des inhibiteurs calciques n'est pas recommandée dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne. L'administration de dantrolène sodique peut potentialiser le bloc neuromusculaire induit par le vécuronium.
