ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ Важливо враховувати, що під час терапії натрію дантроленом можуть виникати летальні та нелетальні захворювання печінки ідіосинкратичного типу або типу реакцій гіперчутливості. На початку терапії натрію дантроленом доцільно провести дослідження функції печінки (АсАТ, АлАТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін) для встановлення базових показників або визначення наявності супутнього захворювання печінки. Якщо базові відхилення з боку печінки існують і підтверджені, існує очевидна ймовірність посилення потенціалу гепатотоксичності натрію дантролену, хоча таку можливість досі не встановлено. Дослідження функції печінки (наприклад, АсАТ або АлАТ) слід виконувати з відповідними інтервалами впродовж терапії натрію дантроленом. Якщо такі дослідження виявляють патологічні значення, терапію зазвичай слід припинити. Поновлення або продовження терапії можна розглядати лише тоді, коли користь від препарату має для пацієнта першорядне значення. У частини пацієнтів спостерігалося повернення лабораторних показників до норми на тлі продовженої терапії, тоді як в інших — ні. У разі появи симптомів, сумісних із гепатитом, що супроводжуються відхиленнями печінкових проб або жовтяницею, прийом натрію дантролену слід припинити. Якщо ці зміни спричинені натрію дантроленом і виявлені рано, відхилення показників функції печінки зазвичай поверталися до норми після відміни препарату. Терапію натрію дантроленом поновлювали в окремих пацієнтів, у яких розвинулися клінічні та/або лабораторні ознаки гепатоцелюлярного ураження. Якщо таке поновлення терапії здійснюється, його слід проводити лише в пацієнтів, які явно потребують натрію дантролену, і лише після зникнення попередніх симптомів та лабораторних відхилень. Пацієнт має бути госпіталізований, а препарат — поновлений у дуже малих, поступово зростаючих дозах. Лабораторний моніторинг має бути частим, а препарат слід негайно відмінити за будь-яких ознак повторного ураження печінки. У частини пацієнтів виявлялися безсумнівні ознаки порушення функції печінки після введення пробної дози, тоді як в інших — ні. Натрію дантролен слід застосовувати з особливою обережністю у жінок та пацієнтів віком понад 35 років з огляду на очевидно більшу ймовірність розвитку в цих групах медикаментозного, потенційно летального гепатоцелюлярного захворювання. Спонтанні повідомлення свідчать про вищу частку печінкових подій із летальним наслідком у пацієнтів літнього віку, які отримують натрію дантролен. Однак більшість таких випадків були ускладнені супутніми чинниками, такими як інтеркурентні захворювання та/або одночасний прийом потенційно гепатотоксичних препаратів (див. підрозділ Застосування пацієнтам літнього віку). Канцерогенез, мутагенез, вплив на фертильність: Тривала безпека натрію дантролену в людини не встановлена. Хронічні дослідження на щурах, собаках і мавпах у дозах понад 30 мг/кг/добу демонстрували затримку росту або зниження маси тіла та ознаки гепатопатії й можливої оклюзійної нефропатії, які були оборотними після припинення введення. У самок щурів Sprague-Dawley, які отримували натрію дантролен упродовж 18 місяців у дозах 15, 30 та 60 мг/кг/добу, спостерігалося підвищення частоти доброякісних і злоякісних пухлин молочної залози порівняно з контролем. На рівні найвищої дози відзначалося підвищення частоти доброякісних лімфатичних новоутворень. У 30-місячному дослідженні на щурах Sprague-Dawley у тих самих дозах натрію дантролен спричинював скорочення часу до появи пухлин молочної залози. У самок щурів на рівні найвищої дози відзначалося підвищення частоти лімфангіом печінки та ангіосарком печінки. Єдиним пов'язаним з препаратом ефектом у 30-місячному дослідженні на щурах Fischer-344 було залежне від дози скорочення часу до появи пухлин молочної залози та яєчок. У 24-місячному дослідженні на мишах HaM/ICR доказів канцерогенної активності не виявлено. Канцерогенність для людини не може бути повністю виключена, тому цей можливий ризик хронічного застосування слід зважувати з користю препарату (тобто після короткого пробного курсу) для конкретного пацієнта. Натрію дантролен дав позитивні результати в тесті бактеріального мутагенезу Еймса на S. Typhimurium за наявності та відсутності системи активації печінки. Вагітність: Належні дослідження репродукції на тваринах із натрію дантроленом не проводили. Також невідомо, чи може натрію дантролен спричиняти летальну шкоду при введенні вагітній жінці або впливати на репродуктивну здатність. Натрію дантролен слід призначати вагітній жінці лише за чіткої необхідності. Пологи та розродження: В одному нерандомізованому відкритому дослідженні 21 жінка з доношеною вагітністю отримувала профілактично натрію дантролен перорально по 100 мг на добу впродовж 2–10 днів до пологів. Дантролен легко проникав через плаценту, при цьому рівні в цільній крові матері та плода були приблизно однаковими на момент пологів; неонатальні рівні потім знижувалися приблизно на 50 % на добу впродовж 2 днів, після чого різко спадали. Жодних неонатальних побічних реакцій з боку органів дихання та нервово-м'язової системи при низьких дозах не виявлено. Перш ніж робити більш визначені висновки, потрібно більше даних щодо вищих доз. Жінки, які годують груддю: натрію дантролен не слід застосовувати у жінок, які годують груддю. Застосування пацієнтам дитячого віку: Тривала безпека натрію дантролену в пацієнтів дитячого віку до 5 років не встановлена. З огляду на можливість появи небажаних ефектів препарату лише через багато років, оцінка співвідношення користь/ризик при тривалому застосуванні натрію дантролену є особливо важливою у пацієнтів дитячого віку. Застосування пацієнтам літнього віку: Клінічні дослідження натрію дантролену не включали достатньої кількості осіб віком 65 років і старших, щоб визначити, чи реагують вони інакше, ніж молодші пацієнти. Інший задокументований у літературі клінічний досвід не виявив відмінностей у реакціях між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами. У цілому добір дози для пацієнта літнього віку має бути обережним з урахуванням більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань і одночасної медикаментозної терапії. Як і для всіх пацієнтів, які отримують натрію дантролен, рекомендовано призначати пацієнтам літнього віку найнижчу дозу, сумісну з оптимальною відповіддю. Спонтанні повідомлення свідчать про вищу частку печінкових подій із летальним наслідком у пацієнтів літнього віку, які отримують натрію дантролен. Однак більшість таких випадків були ускладнені супутніми чинниками, такими як інтеркурентні захворювання та/або одночасний прийом потенційно гепатотоксичних препаратів (щодо подробиць гепатотоксичності та її ведення див. розділи з обрамленим попередженням та Особливості застосування). Взаємодія з іншими лікарськими засобами: На тлі терапії натрію дантроленом може виникати сонливість, а одночасне застосування пригнічувачів ЦНС, таких як седативні та транквілізатори, може посилювати сонливість. Хоча певну лікарську взаємодію з естрогенотерапією поки що не встановлено, при одночасному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватися обережності. Гепатотоксичність частіше спостерігалася у жінок віком понад 35 років, які одночасно отримували естрогенотерапію. Серцево-судинний колапс у пацієнтів, яким одночасно проводили лікування верапамілом і натрію дантроленом, трапляється рідко. Поєднання терапевтичних доз внутрішньовенного натрію дантролену та верапамілу у свиней під анестезією галотаном/α-хлоралозою призводило до фібриляції шлуночків і серцево-судинного колапсу у поєднанні з вираженою гіперкаліємією. Доки актуальність цих даних для людини не буде встановлена, поєднання натрію дантролену з блокаторами кальцієвих каналів не рекомендується під час ведення злоякісної гіпертермії. Введення натрію дантролену може потенціювати індукований векуронієм нервово-м'язовий блок.
