Alprazolam Grindeks

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Риски при одновременном применении с опиоидами Одновременное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, и опиоидов может приводить к выраженной седации, угнетению дыхания, коме и смерти. С учётом этих рисков совместное назначение указанных препаратов следует ограничить пациентами, для которых альтернативные варианты терапии недостаточны. Обсервационные исследования показали, что одновременный приём опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск смерти, связанной с приёмом лекарственных средств, по сравнению с применением только опиоидов. При решении о назначении алпразолама одновременно с опиоидами следует назначать наименьшие эффективные дозы и минимальную продолжительность совместного приёма, а пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, назначайте более низкую начальную дозу алпразолама, чем при отсутствии опиоида, с последующим титрованием на основании клинического ответа. При назначении опиоида пациенту, уже принимающему алпразолам, назначайте более низкую начальную дозу опиоида с последующим титрованием на основании клинического ответа. Информируйте пациентов и лиц, осуществляющих уход, о рисках угнетения дыхания и седации при применении алпразолама совместно с опиоидами. Рекомендуйте пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с тяжёлой техникой до тех пор, пока не будут установлены эффекты одновременного применения с опиоидом (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Лекарственные взаимодействия»). Злоупотребление, нерациональное применение и зависимость Применение бензодиазепинов, включая алпразолам, сопряжено с риском злоупотребления, нерационального применения и зависимости, что может приводить к передозировке или смерти. Злоупотребление и нерациональное применение бензодиазепинов нередко (но не всегда) включают использование доз, превышающих максимальную рекомендуемую, и часто сопровождаются одновременным приёмом других лекарственных средств, алкоголя и/или запрещённых веществ, что связано с повышенной частотой серьёзных нежелательных исходов, включая угнетение дыхания, передозировку или смерть (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Злоупотребление»). Перед назначением алпразолама и на протяжении всего лечения оценивайте у каждого пациента риск злоупотребления, нерационального применения и зависимости (например, с использованием стандартизированных скрининговых инструментов). Применение алпразолама, особенно у пациентов с повышенным риском, требует консультирования о рисках и правильном применении препарата, а также наблюдения на предмет признаков и симптомов злоупотребления, нерационального применения и зависимости. Назначайте наименьшую эффективную дозу; избегайте или минимизируйте одновременное применение средств, угнетающих ЦНС, и других веществ, ассоциированных со злоупотреблением, нерациональным применением и зависимостью (например, опиоидных анальгетиков, стимуляторов); информируйте пациентов о правильной утилизации неиспользованного препарата. При подозрении на расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обследуйте пациента и начните (или направьте для начала) своевременное лечение в зависимости от ситуации. Зависимость и реакции отмены Для снижения риска реакций отмены применяйте постепенное снижение дозы при отмене алпразолама или уменьшении дозировки (необходимо использовать индивидуально подобранный план снижения дозы) (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение приёма или снижение дозы алпразолама»). К пациентам с повышенным риском нежелательных реакций отмены после прекращения приёма бензодиазепинов или быстрого снижения дозы относятся принимающие более высокие дозы и получавшие препарат более продолжительно. Острые реакции отмены Длительное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, может приводить к клинически значимой физической зависимости. Резкое прекращение приёма или быстрое снижение дозы алпразолама после длительного применения, либо введение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) могут провоцировать острые реакции отмены, которые могут быть жизнеугрожающими (например, судороги) (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Зависимость»). Затяжной синдром отмены В ряде случаев у лиц, принимающих бензодиазепины, развивается затяжной синдром отмены с симптомами, сохраняющимися от нескольких недель до более чем 12 месяцев (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Зависимость»). Определённые нежелательные клинические явления, некоторые из которых являются жизнеугрожающими, представляют собой прямое следствие физической зависимости от алпразолама. К ним относится спектр симптомов отмены, важнейшим из которых являются судороги (см. «ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ»). Даже при относительно кратковременном применении в дозах, рекомендованных для лечения преходящей тревоги и тревожного расстройства (т. е. от 0,75 до 4,0 мг в сутки), сохраняется определённый риск развития зависимости. Данные системы спонтанных сообщений позволяют предположить, что риск зависимости и её тяжесть представляются более выраженными у пациентов, получающих дозы выше 4 мг/сут в течение длительного периода (более 12 недель). Тем не менее в контролируемом пострегистрационном исследовании по прекращению терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца по сравнению с 6 месяцами) не влияла на способность пациентов снизить дозу до нуля. В то же время у пациентов, получавших алпразолам в дозах более 4 мг/сут, отмечались бо́льшие затруднения при снижении дозы до нуля по сравнению с получавшими менее 4 мг/сут. Значение дозы и риски алпразолама как средства лечения панического расстройства Поскольку терапия панического расстройства часто требует применения средних суточных доз алпразолама выше 4 мг, риск развития зависимости у пациентов с паническим расстройством может быть выше, чем у пациентов, получающих лечение при менее выраженных формах тревоги. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по прекращению терапии у пациентов с паническим расстройством отмечалась высокая частота симптомов феномена «рикошета» и симптомов отмены у пациентов, получавших алпразолам, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Рецидив или возврат заболевания определяли как возвращение характерных для панического расстройства симптомов (главным образом панических атак) до уровней, приблизительно равных наблюдавшимся исходно до начала активной терапии. Феномен «рикошета» — это возвращение симптомов панического расстройства до уровня, существенно более высокого по частоте или более выраженного по тяжести, чем наблюдавшийся исходно. Симптомы отмены определялись как симптомы, которые в целом не были характерны для панического расстройства и впервые возникали при отмене чаще, чем исходно. В контролируемом клиническом исследовании, в котором 63 пациента были рандомизированы для приёма алпразолама и в котором целенаправленно выявляли симптомы отмены, были идентифицированы следующие симптомы отмены: повышенная чувствительность органов чувств, нарушение концентрации внимания, дизосмия, помрачение сознания, парестезии, мышечные судороги, мышечные подёргивания, диарея, нечёткость зрения, снижение аппетита и уменьшение массы тела. Другие симптомы, такие как тревога и бессонница, часто наблюдались при отмене, однако установить, обусловлены ли они возвратом заболевания, феноменом «рикошета» или отменой, не представлялось возможным. В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6–8 недель, в которых оценивалась способность пациентов прекратить приём препарата, 71–93 % пациентов, получавших алпразолам, полностью завершили курс терапии по сравнению с 89–96 % пациентов, получавших плацебо. В контролируемом пострегистрационном исследовании по прекращению терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца по сравнению с 6 месяцами) не влияла на способность пациентов снизить дозу до нуля. Судороги, связанные с приёмом алпразолама, наблюдались после прекращения приёма препарата или снижения дозы у 8 из 1980 пациентов с паническим расстройством или пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, где допускались дозы алпразолама выше 4 мг/сут в течение более 3 месяцев. Пять из этих случаев чётко возникли при резком снижении дозы или прекращении приёма суточных доз от 2 до 10 мг. Три случая произошли в ситуациях, когда не было чёткой связи с резким снижением дозы или прекращением приёма. В одном случае судороги возникли после прекращения приёма одной дозы 1 мг при снижении со скоростью 1 мг каждые 3 дня с 6 мг в сутки. В двух других случаях связь со снижением дозы остаётся неопределённой; в обоих случаях пациенты до возникновения судорог получали дозы 3 мг в сутки. Продолжительность применения в указанных 8 случаях составляла от 4 до 22 недель. Имели место единичные добровольные сообщения о развитии судорог у пациентов на фоне постепенного снижения дозы алпразолама. Риск судорог, по-видимому, наиболее высок через 24–72 часа после прекращения приёма (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение приёма или снижение дозы алпразолама»). Эпилептический статус и его лечение Согласно данным системы добровольных сообщений о медицинских событиях, при прекращении приёма алпразолама сообщалось о судорогах отмены. В большинстве случаев сообщалось об одиночном приступе судорог; однако сообщалось также о множественных приступах судорог и эпилептическом статусе. Симптомы между приёмами доз У пациентов с паническим расстройством, получающих назначенные поддерживающие дозы алпразолама, сообщалось о тревоге в ранние утренние часы и появлении симптомов тревоги между приёмами доз. Эти симптомы могут отражать развитие толерантности либо превышение интервала между приёмами над продолжительностью клинического действия принятой дозы. В обоих случаях предполагается, что назначенная доза недостаточна для поддержания плазменных концентраций выше уровней, необходимых для предотвращения рецидива, феномена «рикошета» или симптомов отмены на протяжении всего интервала между дозами. В таких ситуациях рекомендуется назначать ту же суммарную суточную дозу, разделённую на более частые приёмы (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»). Угнетение ЦНС и нарушение деятельности В связи с угнетающим действием алпразолама на ЦНС пациентов, получающих препарат, следует предупреждать о недопустимости занятий, связанных с повышенным риском, или видов деятельности, требующих полной психической сосредоточенности, таких как управление механизмами или транспортными средствами. По той же причине пациентов следует предупреждать о недопустимости одновременного употребления алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, в период лечения алпразоламом. Риск нанесения вреда плоду Бензодиазепины потенциально способны причинять вред плоду при применении у беременных. Если алпразолам применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приёма препарата, её следует информировать о потенциальной опасности для плода. С учётом опыта применения других представителей класса бензодиазепинов предполагается, что алпразолам способен повышать риск врождённых аномалий при применении у беременных в первом триместре. Поскольку применение этих препаратов редко является неотложной мерой, их назначения в первом триместре практически всегда следует избегать. Необходимо учитывать возможность того, что женщина детородного возраста может быть беременна на момент начала терапии. Пациенток следует уведомлять, что в случае наступления беременности во время лечения или планируемого зачатия им необходимо обсудить с лечащим врачом целесообразность прекращения приёма препарата. Взаимодействие алпразолама с препаратами, ингибирующими метаболизм через цитохром P450 3A Первичным этапом метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое цитохромом P450 3A (CYP3A). Препараты, ингибирующие данный метаболический путь, могут оказывать выраженное влияние на клиренс алпразолама. В связи с этим следует избегать применения алпразолама у пациентов, получающих очень сильные ингибиторы CYP3A. При применении препаратов, ингибирующих CYP3A в меньшей, но всё же значимой степени, алпразолам следует применять только с осторожностью и с рассмотрением вопроса о соответствующем снижении дозы. Для одних препаратов взаимодействие с алпразоламом количественно оценено клиническими данными; для других — взаимодействия прогнозируются на основании данных in vitro и/или опыта применения сходных препаратов того же фармакологического класса. Ниже приведены примеры препаратов, известных как ингибиторы метаболизма алпразолама и/или родственных бензодиазепинов, по-видимому, посредством ингибирования CYP3A. Сильные ингибиторы CYP3A Противогрибковые средства группы азолов Кетоконазол и итраконазол являются сильными ингибиторами CYP3A и, как было показано in vivo, повышают плазменные концентрации алпразолама в 3,98 и 2,70 раза соответственно. Совместное применение алпразолама с этими средствами не рекомендуется. Другие противогрибковые средства азольного типа также следует рассматривать как сильные ингибиторы CYP3A, и их совместное применение с алпразоламом не рекомендуется (см. «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ»). Препараты, отнесённые к ингибиторам CYP3A на основании клинических исследований с участием алпразолама (при их совместном применении с указанными ниже препаратами рекомендуются осторожность и рассмотрение вопроса о соответствующем снижении дозы алпразолама) Нефазодон Совместное применение нефазодона повышало концентрацию алпразолама в два раза. Флувоксамин Совместное применение флувоксамина приблизительно удваивало максимальную плазменную концентрацию алпразолама, снижало клиренс на 49 %, увеличивало период полувыведения на 71 % и снижало показатели психомоторной деятельности. Циметидин Совместное применение циметидина повышало максимальную плазменную концентрацию алпразолама на 86 %, снижало клиренс на 42 % и увеличивало период полувыведения на 16 %. Другие препараты, потенциально влияющие на метаболизм алпразолама Другие препараты, потенциально влияющие на метаболизм алпразолама за счёт ингибирования CYP3A, рассмотрены в разделе «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Лекарственные взаимодействия»).