Guide des médicaments

MISES EN GARDE Risques liés à l'utilisation concomitante avec des opioïdes L'utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments doit être réservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Des études observationnelles ont montré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse par rapport à l'utilisation d'opioïdes seuls. Si la décision est prise de prescrire l'alprazolam de manière concomitante avec des opioïdes, prescrivez les posologies efficaces les plus faibles et les durées minimales d'utilisation concomitante, et suivez étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrivez une dose initiale d'alprazolam plus faible qu'en l'absence d'opioïde et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un opioïde est instauré chez un patient prenant déjà de l'alprazolam, prescrivez une dose initiale d'opioïde plus faible et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Informez les patients et leurs aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque l'alprazolam est utilisé avec des opioïdes. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes avant que les effets de l'utilisation concomitante avec l'opioïde n'aient été déterminés (voir PRÉCAUTIONS — Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et addiction L'utilisation des benzodiazépines, y compris l'alprazolam, expose les utilisateurs à des risques d'abus, de mésusage et d'addiction, pouvant conduire à un surdosage ou au décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) l'utilisation de doses supérieures à la posologie maximale recommandée et comportent habituellement l'utilisation concomitante d'autres médicaments, d'alcool et/ou de substances illicites, ce qui est associé à une fréquence accrue d'effets graves, notamment dépression respiratoire, surdosage ou décès (voir ABUS ET DÉPENDANCE — Abus). Avant de prescrire l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluez le risque d'abus, de mésusage et d'addiction de chaque patient (par exemple, à l'aide d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, en particulier chez les patients à risque accru, impose un conseil sur les risques et l'usage approprié de l'alprazolam ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et d'addiction. Prescrivez la posologie efficace la plus faible ; évitez ou minimisez l'utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'autres substances associées à l'abus, au mésusage et à l'addiction (par exemple, analgésiques opioïdes, stimulants) ; et conseillez les patients sur l'élimination appropriée du médicament non utilisé. Si un trouble lié à l'usage de substances est suspecté, évaluez le patient et instaurez (ou orientez-le vers) un traitement précoce, le cas échéant. Dépendance et réactions de sevrage Pour réduire le risque de réactions de sevrage, utilisez une diminution progressive pour arrêter l'alprazolam ou réduire la posologie (un plan individualisé doit être utilisé pour diminuer la dose) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION — Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). Les patients exposés à un risque accru d'effets de sevrage après l'arrêt d'une benzodiazépine ou une réduction rapide de la posologie comprennent ceux qui prennent des doses plus élevées et ceux dont la durée d'utilisation est plus longue. Réactions de sevrage aiguës L'utilisation prolongée des benzodiazépines, y compris l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. L'arrêt brutal ou la réduction rapide de la posologie de l'alprazolam après un usage prolongé, ou l'administration de flumazénil (un antagoniste des benzodiazépines), peut précipiter des réactions de sevrage aiguës pouvant menacer le pronostic vital (par exemple, convulsions) (voir ABUS ET DÉPENDANCE — Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé Dans certains cas, les utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé avec des symptômes de sevrage persistant de quelques semaines à plus de 12 mois (voir ABUS ET DÉPENDANCE — Dépendance). Certains événements cliniques indésirables, dont certains menaçant le pronostic vital, sont une conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Ceux-ci comprennent tout un spectre de symptômes de sevrage ; le plus important est la convulsion (voir ABUS ET DÉPENDANCE). Même après une utilisation relativement à court terme aux doses recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et du trouble anxieux (c'est-à-dire 0,75 à 4,0 mg par jour), il existe un certain risque de dépendance. Les données du système de notification spontanée suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité semblent plus importants chez les patients traités par des doses supérieures à 4 mg/jour et pendant de longues périodes (plus de 12 semaines). Toutefois, dans une étude contrôlée post-commercialisation portant sur l'arrêt chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois par rapport à 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à diminuer jusqu'à une dose nulle. À l'inverse, les patients traités par des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour ont eu plus de difficultés à diminuer jusqu'à une dose nulle que ceux traités par moins de 4 mg/jour. Importance de la dose et risques de l'alprazolam dans le traitement du trouble panique Étant donné que la prise en charge du trouble panique nécessite souvent l'utilisation de doses quotidiennes moyennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être plus élevé que celui observé chez les patients traités pour une anxiété moins sévère. L'expérience issue d'études randomisées contrôlées contre placebo sur l'arrêt chez des patients atteints de trouble panique a montré un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam par rapport aux patients traités par placebo. La rechute ou la récidive de la maladie a été définie comme un retour de symptômes caractéristiques du trouble panique (principalement les attaques de panique) à des niveaux approximativement équivalents à ceux observés à l'inclusion avant l'instauration du traitement actif. Le rebond fait référence à un retour des symptômes du trouble panique à un niveau sensiblement plus élevé en fréquence, ou plus sévère en intensité, que celui observé à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été identifiés comme étant ceux qui n'étaient généralement pas caractéristiques du trouble panique et qui survenaient pour la première fois plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé au cours duquel 63 patients ont été randomisés sous alprazolam et où les symptômes de sevrage ont été spécifiquement recherchés, les éléments suivants ont été identifiés comme symptômes de sevrage : perception sensorielle exacerbée, troubles de la concentration, dysosmie, sensorium altéré, paresthésies, crampes musculaires, secousses musculaires, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, mais il n'a pas pu être déterminé s'ils étaient dus à la récidive de la maladie, à un rebond ou à un sevrage. Dans deux essais contrôlés d'une durée de 6 à 8 semaines au cours desquels la capacité des patients à arrêter le médicament a été mesurée, 71 % à 93 % des patients traités par alprazolam ont diminué complètement leur traitement, contre 89 % à 96 % des patients traités par placebo. Dans une étude contrôlée post-commercialisation portant sur l'arrêt chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois par rapport à 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à diminuer jusqu'à une dose nulle. Des convulsions attribuables à l'alprazolam ont été observées après l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose chez 8 patients sur 1 980 atteints de trouble panique ou chez des patients participant à des essais cliniques où des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont clairement survenus lors d'une réduction brutale de la dose ou de l'arrêt de doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations sans relation claire avec une réduction brutale de la dose ou un arrêt. Dans un cas, une convulsion est survenue après l'arrêt d'une dose unique de 1 mg, à la suite d'une diminution progressive de 1 mg tous les 3 jours à partir de 6 mg par jour. Dans deux autres cas, la relation avec la diminution progressive est indéterminée ; dans ces deux cas, les patients recevaient des doses de 3 mg par jour avant la convulsion. La durée d'utilisation dans les 8 cas ci-dessus variait de 4 à 22 semaines. Il existe des notifications spontanées occasionnelles de patients ayant développé des convulsions alors qu'ils diminuaient apparemment progressivement l'alprazolam. Le risque de convulsions semble être maximal 24 à 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION — Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). État de mal épileptique et son traitement Le système de notification volontaire des événements médicaux montre que des convulsions de sevrage ont été rapportées en lien avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, une seule convulsion a été rapportée ; toutefois, des convulsions multiples et un état de mal épileptique ont également été rapportés. Symptômes interdoses Une anxiété matinale précoce et l'émergence de symptômes anxieux entre les prises d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant les doses d'entretien prescrites d'alprazolam. Ces symptômes peuvent refléter le développement d'une tolérance ou un intervalle entre les prises plus long que la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, il est présumé que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir des concentrations plasmatiques au-dessus de celles nécessaires pour prévenir les symptômes de rechute, de rebond ou de sevrage sur la totalité de l'intervalle interdose. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose quotidienne totale répartie en prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances En raison de ses effets dépresseurs sur le SNC, les patients recevant de l'alprazolam doivent être mis en garde contre l'exercice de professions ou d'activités dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète, telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur. Pour la même raison, les patients doivent être mis en garde contre l'ingestion simultanée d'alcool et d'autres médicaments dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque de préjudice fœtal Les benzodiazépines peuvent potentiellement être nocives pour le fœtus lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. En raison de l'expérience acquise avec d'autres membres de la classe des benzodiazépines, on suppose que l'alprazolam est susceptible d'entraîner un risque accru d'anomalies congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. Étant donné que l'utilisation de ces médicaments revêt rarement un caractère d'urgence, leur utilisation au cours du premier trimestre doit presque toujours être évitée. La possibilité qu'une femme en âge de procréer puisse être enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être prise en considération. Les patientes doivent être informées que si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou si elles envisagent une grossesse, elles doivent en discuter avec leur médecin afin d'évaluer l'opportunité d'arrêter le médicament. Interaction de l'alprazolam avec les médicaments inhibant le métabolisme via le cytochrome P450 3A L'étape initiale du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent avoir un effet profond sur la clairance de l'alprazolam. Par conséquent, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec les médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre mais encore significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec prudence et en envisageant une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, une interaction avec l'alprazolam a été quantifiée à l'aide de données cliniques ; pour d'autres médicaments, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Voici des exemples de médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou des benzodiazépines apparentées, vraisemblablement par inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A Antifongiques azolés Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et ont été démontrés in vivo comme augmentant les concentrations plasmatiques d'alprazolam de 3,98 fois et 2,70 fois, respectivement. La co-administration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A et la co-administration d'alprazolam avec ces médicaments n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques impliquant l'alprazolam (prudence et envisager une réduction posologique appropriée de l'alprazolam sont recommandées lors de la co-administration avec les médicaments suivants) Néfazodone La co-administration de néfazodone a augmenté la concentration d'alprazolam d'un facteur deux. Fluvoxamine La co-administration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 % et diminué les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine La co-administration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 % et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments susceptibles d'affecter le métabolisme de l'alprazolam D'autres médicaments susceptibles d'affecter le métabolisme de l'alprazolam par inhibition du CYP3A sont abordés dans la rubrique PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS — Interactions médicamenteuses).