Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála a diuretiká.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: C09DX03. Folgan HCT je kombináciou antagonistu receptorov angiotenzínu II, olmesartan-medoxomilu, blokátora kalciového kanála, amlodipín bezylátu a tiazidového diuretika hydrochlórtiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzívny účinok, ktorý znižuje krvný tlak do väčšej miery ako každá z týchto zložiek osobitne. Olmesartan-medoxomil je selektívny antagonista receptorov angiotenzínu II (typ AT1), ktorý účinkuje v perorálnom podaní. Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý hrá významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Medzi účinky angiotenzínu II patria vazokonstrikcia, stimulácia syntézy a uvoľnenie aldosterónu, kardiálna stimulácia a renálna reabsorpcia sodíka. Olmesartan blokuje účinky angiotenzínu II – vazokonstrikciu a uvoľnenie aldosterónu tým, že blokuje jeho naviazanie na AT1 receptor v tkanivách vrátane hladkého svalstva ciev a v nadobličke. Účinok olmesartanu nezávisí od zdroja alebo cesty syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus medzi olmesartanom a receptormi angiotenzínu II (AT1) má za následok zvýšenie hladiny renínu v plazme, zvýšenie koncentrácií angiotenzínu I a II, a tiež pokles koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri hypertenzii vyvoláva olmesartan-medoxomil dlhotrvajúci pokles arteriálneho krvného tlaku, ktorý závisí od dávky olmesartan-medoxomilu. Neexistujú žiadne dôkazy o hypotenzii po prvej dávke, o tachyfylaktickej reakcii počas dlhotrvajúcej liečby, ani o rebound hypertenzii po náhlom prerušení liečby. Dávkovanie olmesartan-medoxomilu jedenkrát denne je dostatočné na zabezpečenie účinného a plynulého poklesu krvného tlaku na celých 24 hodín. Dávkovanie jedenkrát denne zabezpečí podobný pokles krvného tlaku ako dávkovanie rovnakej celkovej dávky dvakrát denne. Pri kontinuálnej liečbe sa maximálna redukcia krvného tlaku dosiahne po 8 týždňoch od začiatku liečby, aj keď podstatnú časť poklesu krvného tlaku pozorujeme už po 2 týždňoch liečby. Účinok olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu ešte nie je známy. Randomizovaná štúdia prevencia diabetickej mikroalbumínúrie a olmesartan (ROADMAP) so 4 447 pacientmi s diabetom typu II s normoalbumínúriou a najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom pre vznik kardiovaskulárneho ochorenia skúmala, či liečba olmesartanom môže oddialiť vznik mikroalbumínúrie. Počas 3,2 rokov (stredná doba sledovania), pacienti užívali olmesartan alebo placebo spolu s liekom proti hypertenzii okrem ACE inhibítorov alebo blokátorov receptorov angiotenzínu. Štúdia ukázala signifikantnú redukciu rizika v čase vzniku mikroalbumínúrie v prospech olmesartanu. Po úprave podľa rozdielu tlaku krvi táto redukcia rizika nebola viac štatisticky významná. Mikroalbumínúria vznikla u 8,2 % pacientov v skupine s olmesartanom (178 z 2160 pacientov) a u 9,8 % pacientov v skupine s placebom 210 z 2 139 pacientov). Sekundárny parameter, kardiovaskulárne príhody, vznikli u 96 pacientov (4,3 %) s olmesartanom a u 94 pacientov (4,2 %) s placebom. Incidencia kardiovaskulárnej mortality bola vyššia s olmesartanom v porovnaní s placebom (15 pacientov (0,7%) vs 3 pacienti (0,1 %)), napriek podobnému pomeru non-fatálnych mozgových príhod (14 pacientov (0,6 %) vs 8 pacientov (0,4 %)), non-fatálnych infarktov myokardu (17 pacientov (0,8 %) vs 26 pacientov (1,2 %)) a non-kardiovaskulárnej mortality (11 pacientov (0,5 %) vs 12 pacientov (0,5 %)). Celková mortalita olmesartanu bola numericky zvýšená (26 pacientov (1,2 %) vs 15 pacientov (0,7 %)) zväčša vyšším počtom fatálnych kardiovaskulárnych príhod. Štúdia vplyvu olmesartanu na zníženie incidencie koncového štádia ochorenia obličiek pri diabetickej nefropatii (ORIENT) skúmala účinok olmesartanu na obličky a kardiovaskulárny systém u 577 randomizovaných pacientov s diabetom typu II so zjavnou nefropatiou v Japonsku a Číne. 3,1 roka bola stredná doba sledovania pacientov, ktorí užívali olmesartan alebo placebo spolu s antihypertenzívami vrátane ACE inhibítorov. Primárny parameter (čas do prvého zdvojnásobenia hladiny sérového kreatinínu, koncové štádium obličkového ochorenia, smrť zo všetkých príčin) sa vyskytol u 116 pacientov v skupine s olmesartanom (41,1 %) a 129 pacientov v skupine s placebom (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI 0,75 – 1,24); p = 0,791). Sekundárny kardiovaskulárny parameter sa vyskytol u 40 pacientov liečených olmesartanom (14,2 %) a 53 pacientov s placebom (18,7 %). Tento kardiovaskulárny parameter vrátane smrti z kardiovaskulárnych príčin bol u 10 (3,5 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 3 (1,1 % ) užívajúcich placebo, celková mortalita 19 (6,7 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 20 (7,0 %) užívajúcich placebo, non-fatálna mozgová príhoda 8 (2,8 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 11 (3,9 %) užívajúcich placebo a non-fatálny infarkt myokardu 3 (1,1 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 7 (2,5 %) užívajúcich placebo. Amlodipínová zložka Folganu HCT je blokátor kalciového kanála, ktorý inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov kanálmi L-typu do srdca a hladkých svalov. Experimentálne údaje ukázali, že amlodipín sa viaže na väzobné miesta dihydropyridínu a non-dihydropyridínu. Amlodipín pôsobí na cievy selektívne, a má väčší účinok na hladké svalstvo ciev ako na hladké svalstvo srdca. Mechanizmus účinku spočíva v priamej relaxácii arteriálneho hladkého svalstva, čo vedie ku zníženiu periférnej rezistencie a tak ku zníženiu krvného tlaku. U pacientov s hypertenziou spôsobuje amlodipín dlhodobý pokles arteriálneho krvného tlaku, ktorý závisí od jeho dávky. Neexistujú žiadne dôkazy o hypotenzii po prvej dávke, o tachyfylaktickej reakcii počas dlhotrvajúcej liečby, ani o rebound hypertenzii po náhlom prerušení liečby. Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou vyvolá amlodipín účinný pokles krvného tlaku v polohe na chrbte, v sediacej a vo vzpriamenej polohe. Dlhodobé užívanie amlodipínu nespôsobuje signifikantné zmeny v akcii srdca alebo plazmatickej hladine katecholamínov. U pacientov s hypertenziou a normálnou funkciou obličiek znižujú terapeutické dávky amlodipínu renovaskulárnu rezistenciu a zvyšujú glomerulárnu filtráciu a efektívny prietok plazmy obličkami, bez zmeny filtračnej frakcie alebo proteinúrie. Hemodynamické štúdie a klinické záťažové štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy II-IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nespôsobuje žiadne zhoršenie klinického stavu, pričom sa merala tolerancia telesnej záťaže, ejekčná frakcia ľavej komory a klinické prejavy. Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) hodnotiaca pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III-IV podľa NYHA a liečených digoxínom, diuretikami a ACE inhibítormi preukázala, že amlodipín nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním. Následná (follow-up) placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE 2) preukázala, že amlodipín neovplyvňuje celkovú kardiovaskulárnu mortalitu pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III-IV bez klinických symptómov alebo objektívneho nálezu svedčiaceho o základnej ischemickej chorobe, liečených stabilnými dávkami ACE inhibítorov, digoxínu a diuretík. V tejto štúdii bola liečba amlodipínom spojená so zvýšeným výskytom pľúcneho edému, napriek tomu nebol signifikantný rozdiel v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní so skupinou pacientov s placebom. Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia morbidity-mortality nazvaná Štúdia (ALLHAT) antihypertenzívnej a hypolipidemickej liečby na prevenciu infarktu myokardu porovnávajúca nové terapie: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10 – 40 mg /deň (ACE inhibítor) s tiazidovým diuretikom chlortalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až ťažkej hypertenzii. V štúdii bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov a starších, ktorí boli sledovaní v priemere po dobu 4,9 rokov. Pacienti mali najmenej jedno z ďalších rizík kardiovaskulárneho ochorenia vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo mŕtvice (pred viac ako 6 mesiacmi pred zaradením do štúdie) alebo iné zdokumentované aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus typu II (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiografiou (20,9 %), súčasné fajčenie (21,9 %). Primárnym parametrom bolo fatálne kardiovaskulárne ochorenie alebo nie fatálny infarkt myokardu. V primárnom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi skupinou liečenou amlodipínom alebo chlortalidónom: RR 0,98 95 % CI (0,90 – 1,07) p = 0,65. Spomedzi sekundárnych parametrov incidencia srdcového zlyhania bola významne vyššia v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou liečenou chlortalidónom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI /1,25-1,52/, p < 0,001). Avšak v mortalite zo všetkých príčin nebol medzi skupinami signifikantný rozdiel, RR 0,96, 95 % CI /0,89-1,02/ p =0,20. Hydrochlórtiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, čím priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlórtiazidu redukuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a zvyšuje vylučovanie aldosterónu, následne zvyšuje obsah draslíka v moči a stratu bikarbonátov a pokles obsahu draslíka v sére. Väzba renín-aldosterón je sprostredkovaná angiotenzínom II, a preto súbežné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II má tendenciu zvrátiť stratu draslíka, ktorú spôsobujú tiazidové diuretiká. Pri podávaní hydrochlórtiazidu začína diuréza približne dve hodiny po podaní dávky a vrchol dosahuje asi po štyroch hodinách, pričom účinok trvá približne šesť až dvanásť hodín. Epidemiologické štúdie potvrdili, že dlhotrvajúca liečba hydrochlórtiazidom v monoterapii znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Výsledky klinických štúdií V dvanásťtýždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s celkovým počtom 2492 pacientov (67 % kaukazskej rasy) spôsobila liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg významne vyšší pokles diastolického a systolického tlaku ako liečba s ktoroukoľvek dvojkombináciou jednotlivých zložiek, a to 40 mg olmesartan-medoxomilu a 10 mg amlodipínu, 40 mg olmesartan-medoxomilu a 25 mg hydrochlórtiazidu alebo 10 mg amlodipínu a 25 mg hydrochlórtiazidu. Aditívny hypotenzívny efekt Folganu HCT 40 mg/10 mg/25 mg bol v porovnaní s analogickými dvojkombináciami medzi -3,8 a -6,7 mmHg pre diastolický krvný tlak a medzi -7,1 a -9,6 mmHg pre systolický tlak krvi a prejavil sa v prvých dvoch týždňoch. Pomer pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hladinu krvného tlaku (< 140/90 mmHg u pacientov bez diabetu a < 130/80 mmHg u pacientov s diabetom) v 12. týždni bol 34,9 - 46,6 % v liečebných skupinách s dvojkombináciou oproti 64,3 % u pacientov so Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg. V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s paralelnými skupinami 2690 pacientov (99,9 % kaukazskej rasy), liečených Folganom HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) sa dosiahlo významne väčšie zníženie diastolického a systolického krvného tlaku v porovnaní s odpovedajúcimi duálnymi kombináciami olmesartan-medoxomilu 20 mg s amlodipínom 5 mg, olmesartan-medoxomilu 40 mg a 5 mg amlodipínu a olmesartan-medoxomilu 40 mg s 10 mg amlodipínu po 10-týždňovej liečbe. Aditívny účinok Folganu HCT na zníženie krvného tlaku v porovnaní s odpovedajúcimi duálnymi kombináciami bol medzi -1,3 a - 1,9 mm Hg u diastolického tlaku a medzi -2,7 a -4,9 mm Hg u systolického tlaku, meraných v sede. Pomer pacientov, u ktorých bolo dosiahnuté cieľové zníženie krvného tlaku (< 140/90 mm Hg u nediabetikov a < 130/80 mm Hg u diabetikov) v desiatom týždni bol u skupín s duálnou kombináciou 42,7 % až 49,6 % v porovnaní so skupinou liečenou Folganom HCT 52,4 % až 58,8 %. V randomizovanej, dvojito zaslepenej prídavnej štúdii s 808 pacientmi (99,9 % kaukazskej rasy) neadekvátne kontrolovanými 8 týždňovou terapiou duálnou kombináciou 40 mg olmesartan-medoxomilu a 10 mg amlodipínu terapia Folganom HCT dosiahla prídavné zníženie krvného tlaku numericky o -1,8 /-1,0 mm Hg pri liečbe Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg a štatisticky signifikantné prídavné zníženie krvného tlaku meraného v sede o -3,6/-2,8 mm Hg pri liečbe Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg v porovnaní s duálnou kombináciou olmesartan-medoxomil 40 mg s amlodipínom 10 mg. Liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg spôsobila štatisticky vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové zníženie krvného tlaku v porovnaní so skupinou liečenou dvojkombináciou 40 mg olmesartan-medoxomilu a 10 mg amlodipínu (41,3 % vs 24,2 %). Liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg mala za následok numericky vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové zníženie krvného tlaku v porovnaní s dvojkombináciou 40 mg olmesartan-medoxomilu s 10 mg amlodipínu(29,5 % vs 24,2 %). Antihypertenzný účinok Folganu HCT nebol závislý na veku a pohlaví pacientov a bol podobný u diabetikov a pacientov bez diabetu. Ďalšie informácie: Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky. Jedna štúdia zahŕňala populáciu, v ktorej sa vyskytlo 71 533 prípadov BCC a 8 629 prípadov SCC, čo zodpovedalo 1 430 833 a 172 462 kontrolám populácie. Používanie vysokých dávok HCTZ (≥ 50 000 mg kumulatívne) súviselo s upravenou OR 1,29 (95 % IS: 1,23 – 1,35) pre BCC a 3,98 (95 % IS: 3,68 – 4,31) pre SCC. V prípade BCC aj SCC sa pozoroval zjavný vzťah medzi odpoveďou a kumulatívnou dávkou. V ďalšej štúdii sa preukázala možná súvislosť medzi rakovinou pier (SCC) a vystavením HCTZ: 633 prípadov rakoviny pier zodpovedalo 63 067 kontrolám populácie s použitím stratégie vzorkovania riziko-súbor. Preukázal sa vzťah odpovede a kumulatívnej dávky s upravenou OR 2,1 (95 % IS: 1,7 –2,6), ktorá sa zvýšila na OR 3,9 (3,0 – 4,9) pre používanie vysokých dávok (~ 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7 – 10,5) pre najvyššiu kumulatívnu dávku (~ 100 000 mg) (pozri aj časť 4.4).