Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory ACE a blokátory kalciových kanálov, ATC kód: C09BB03 DIRONORM je fixná kombinácia dávok, obsahujúca liečivá lizinopril a amlodipín.
Lizinopril
Mechanizmus účinku
Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II stimuluje aj sekréciu aldosterónu v kôre nadobličiek. Inhibícia ACE aktivity vedie k poklesu koncentrácií angiotenzínu II s následným poklesom vazokonstrikčnej aktivity a k zníženej sekrécii aldosterónu. Tá môže viesť k vzostupu sérových koncentrácií draslíka.
Farmakodynamické účinky
Aj keď sa primárna supresia systému renín-angiotenzín-aldosterón pokladá za mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje tlak krvi, lizinopril má antihypertenzívny účinok aj u pacientov s hypertenziou a nízkou hladinou renínu. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý rozkladá bradykinín. Či zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu, zohrávajú úlohu v terapeutických účinkoch lizinoprilu, zostáva zatiaľ neobjasnené.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinok lizinoprilu na mortalitu a morbiditu pacientov so srdcovým zlyhaním sa skúmal porovnávaním vysokých dávok (32,5 mg alebo 35 mg jedenkrát denne) s nízkymi dávkami (2,5 mg alebo 5 mg jedenkrát denne). V štúdii s 3 164 pacientmi s priemerným časom sledovania 46 mesiacov viedli vysoké dávky lizinoprilu u prežívajúcich pacientov v porovnaní s nízkymi dávkami k 12 % poklesu rizika vo výsledku, ktorý kombinuje mortalitu zo všetkých príčin a hospitalizáciu zo všetkých príčin (p
= 0,002) a k 8 % poklesu rizika v mortalite zo všetkých príčin a hospitalizácií z kardiovaskulárnych dôvodov (p = 0,036). Zaznamenal sa pokles mortality zo všetkých príčin (8 % p = 0,128) a pokles mortality na kardiovaskulárne príhody (10 % p = 0,073). Podľa ďalších analýz sa počet hospitalizácií na srdcové zlyhanie znížil o 24 % (p = 0,002) u pacientov liečených vysokými dávkami lizinoprilu
v porovnaní s nízkymi dávkami. Výhody týkajúce sa výskytu príznakov boli podobné u pacientov liečených vysokými, ako aj nízkymi dávkami lizonoprilu.
Výsledky štúdie ukázali, že celkový profil nežiaducich účinkov u pacientov liečených vysokými alebo nízkymi dávkami lizinoprilu boli podobné, čo sa týka ich charakteru aj počtu. Predpokladané účinky, ktoré sú dôsledkom inhibície ACE, ako napríklad hypotenzia alebo porucha obličkových funkcií, sa dali zvládnuť a vzácne viedli k vysadeniu liečby. Kašeľ bol menej častý u pacientov liečených vysokými dávkami lizinoprilu v porovnaní s nízkymi dávkami.
V štúdii GISSI-3, ktorá používala 2 x 2 faktoriálny postup na porovnanie účinkov lizinoprilu a glyceryl trinitrátu podávaných samostatne alebo v kombinácii počas 6 týždňov oproti kontrole s 19 394 pacientmi, ktorým sa podávala liečba v priebehu 24 hodín po akútnom infarkte myokardu, lizinopril viedol k štatisticky významnejšiemu poklesu rizika mortality, predstavujúceho 11 % oproti kontrole (2p = 0,03). Zníženie rizika s glyceryl nitrátom nebolo signifikantné, ale kombinácia
lizinoprilu a glyceryl nitrátu viedla k signifikantnému poklesu mortality, a to o 17 % oproti kontrole (2p = 0,02). V podskupinách starších pacientov (starších ako 70-ročných) a žien, ktoré boli definované ako pacientky s vysokým rizikom mortality, sa pozoroval významný prínos pre kombinovaný výsledok, zložený z mortality a srdcovej funkcie. Aj u pacientov užívajúcich lizinopril alebo lizinopril v kombinácii s glyceryl nitrátom 6 týždňov sa zaznamenalo významné zlepšenie v kombinovanom výsledku, a to tak pre všetkých pacientov, ako aj pacientov vo vysoko rizikových skupinách. Toto poukazuje na preventívny účinok lizinoprilu. Ako možno očakávať od akejkoľvek vazodilatačnej liečby, liečba lizinoprilom bola spojená so zvýšeným výskytom hypotenzie a renálnej dysfunkcie, no neboli proporcionálne spojené so zvýšením mortality.
V dvojito zaslepenej, randomizovanej multicentrickej štúdii, ktorá porovnávala lizinopril s blokátormi kalciových kanálov u 335 pacientov s hypertenziou a diabetom mellitus 2. typu so začínajúcou nefropatiou charakterizovanou mikroalbuminúriou, lizinopril podávaný v dávke 10 mg až 20 mg jedenkrát denne 12 mesiacov, redukoval systolický/diastolický tlak krvi o 13/10 mmHg a straty albumínu močom o 40 %. V porovnaní s blokátormi kalciových kanálov, ktoré vedú k podobnému poklesu tlaku krvi, sa u pacientov liečených lizinoprilom zaznamenal signifikantne výraznejší pokles strát albumínu močom, čo poskytuje dôkaz o tom, že vplyv lizinoprilu na inhibíciu ACE znižuje mikroalbuminúriu nielen prostredníctvom zníženia tlaku krvi, ale aj priamym pôsobením na tkanivo obličiek.
Liečba lizinoprilom neovplyvňuje glykemickú kontrolu, čo dokazuje chýbanie významnejšieho účinku na hladiny glykozylovaného hemoglobínu (HbA1c).
Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém (RAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.
Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Pediatrická populácia
V klinickej štúdii zahŕňajúcej 115 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6-16 rokov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg sa pacientom podávalo 0,625 mg, 2,5 mg alebo 20 mg
lizinoprilu jedenkrát denne a pacientom s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa podávalo 1,25 mg, 5 mg alebo 40 mg lizinoprilu jedenkrát denne. Po dvoch týždňoch podávania lizinoprilu jedenkrát denne sa znížil tlak krvi v závislosti od veľkosti dávky s jasným antihypertenzívnym účinkom pri dávkach nad 1,25 mg.
Tento účinok bol potvrdený vo fáze vysadzovania lieku, keď diastolický tlak krvi stúpol približne
o 9 mmHg viac u pacientov randomizovaných na placebo než u pacientov, ktorí boli randomizovaní na ponechanie strednej alebo vysokej dávky lizinoprilu. Antihypertenzný účinok lizinoprilu závislý od veľkosti dávky bol konštantne prítomný vo viacerých demografických podskupinách podľa veku, Tannerovho štádia, pohlavia a rasy.
Amlodipín
Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.
Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu pectoris, nebol úplne stanovený. Celkovú ischemickú záťaž však amlodipín znižuje nasledujúcimi dvoma spôsobmi:
Amlodipín dilatuje periférne arterioly a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload), proti ktorému srdce pracuje. Vzhľadom na to, že srdcová frekvencia zostáva stabilná, toto odľahčenie srdca znižuje myokardiálnu spotrebu energie a požiadavky na kyslík.
Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol, v normálnych aj v ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje myokardiálnu dodávku kyslíka u pacientov so spazmami koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pectoris).
U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom na pozvoľný nástup účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.
U pacientov s angínou pectoris zvyšuje podávanie amlodipínu raz denne celkový čas trvania záťaže, čas do nástupu angíny a čas do nástupu 1 mm depresie ST segmentu, a znižuje frekvenciu záchvatov angíny a spotrebu tabliet glyceroltrinitrátu.
Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s bronchiálnou astmou, diabetes mellitus a dnou.
Zlyhanie srdca
Štúdie hemodynamiky a kontrolované, hemodynamické štúdie a na záťaži založené kontrolované klinické štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA triedy II-IV preukázali, na základe merania záťažovej tolerancie, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie, že amlodipín neviedol ku klinickému zhoršeniu.
Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE), navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA triedy III-IV, ktorí sú liečení digoxínom, diuretikami a ACE inhibítormi, preukázala, že amlodipín neviedol k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity pri srdcovom zlyhaní.
V nadväzujúcej dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA triedy III a IV bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov, naznačujúcich základné ischemické ochorenie, ktorým boli podávané stabilné dávky ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, nemal amlodipín žiaden účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spájaný so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému.
Antihypertenzívna liečba a liečba na znižovanie tukov zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového
kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.
Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) vrátane prekonaného infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvice (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny koncový bod bol kombináciou fatálne končiacej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom koncovom bode nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90 – 1,07] p = 0,65. Medzi sekundárnymi koncovými bodmi bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového bodu) významne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2% oproti 7,7%, RR 1,38, 95% IS [1,25-1,52] p <0,001). Spomedzi sekundárnych koncových bodov bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového bodu) signifikantne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 % verzus 7,7 %, RR 1,38, 95% IS [1,25 - 1,52] p < 0,001. Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny nebol medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96 95 % IS [0,89 – 1,02] p = 0,20.
Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a starší)
V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 268 detí vo veku 6 - 17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie amlodipínu v dávkach 2,5 mg a 5,0 mg s placebom preukázalo, že obe dávky znížili systolický tlak krvi oveľa významnejšie ako placebo. Rozdiel medzi oboma dávkami nebol štatisticky významný.
Dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertálny a všeobecný vývin neboli študované. Dlhodobá účinnosť amlodipínu na liečbu v detstve za účelom zníženia kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.
⚠️ Upozornenia
Všetky upozornenia so vzťahom k jednotlivým monokomponentom uvedené nižšie sa tiež vzťahujú k fixnej kombinácii DIRONORM.
Vzťahujúce sa k lizinoprilu
Symptomatická hypotenzia
U pacientov s hypertenziou bez komplikácií sa symptomatická hypotenzia vyskytuje zriedkavo. Spomedzi pacientov s hypertenziou, ktorí sa liečia lizinoprilom, sa hypotenzia vyskytne pravdepodobnejšie u tých pacientov, ktorí majú depléciu tekutín, vyvolanú napr. diuretickou liečbou, diétnou reštrikciou príjmu soli, dialýzou, hnačkami alebo vracaním, alebo u pacientov s ťažkou renín- dependentnou hypertenziou (pozri časti
4.5
a
4.8
). Symptomatická hypotenzia sa pozorovala u pacientov so srdcovým zlyhaním a renálnou insuficienciou alebo bez nej. Tá sa najpravdepodobnejšie dostaví u pacientov so závažnejším stupňom srdcového zlyhania, čo odráža použitie vyšších dávok kľučkových diuretík, hyponatriémiu alebo poruchu funkcie obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa musí začiatok liečby a úprava dávok prísne monitorovať. Toto platí aj pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých môže prílišný pokles tlaku krvi vyústiť do infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhody.
Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do ležiacej polohy a ak je to potrebné, má sa mu podať infúzia fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia ako odpoveď na liečbu nie je kontraindikáciou podávania ďalších dávok, ktoré sa môžu zvyčajne podať bez problémov, keď sa po doplnení tekutín zvýši tlak krvi.
U niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi, sa môže tlak krvi ďalej znížiť pri liečbe lizinoprilom. Tento účinok možno predpokladať a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak hypotenzia začne byť symptomatická, môže byť potrebné dávku znížiť alebo liečbu lizinoprilom ukončiť.
Hypotenzia pri akútnom infarkte myokardu
Liečba lizinoprilom sa nemôže začať u pacientov s akútnym infarktom myokardu, ktorí majú riziko ďalšieho závažného zhoršenia hemodynamiky po liečbe vazodilatanciami. Ide o pacientov so systolickým tlakom krvi 100 mm Hg a nižším a o pacientov v kardiogénnom šoku. Počas prvých troch dní po infarkte myokardu sa má dávka znížiť, ak je systolický tlak krvi 120 mm Hg a nižší.
Udržiavacie dávky sa majú znížiť na 5 mg alebo dočasne na 2,5 mg, ak je systolický tlak krvi
100 mm Hg alebo nižší. Ak hypotenzia pretrváva (systolický tlak krvi nižší ako 90 mm Hg trvajúci viac ako 1 hodinu), liečba lizinoprilom sa má ukončiť.
Aortálna a mitrálna valvulárna stenóza, hypertrofická kardiomyopatia
Podobne ako iné ACE inhibítory aj lizinopril sa má podávať s opatrnosťou u pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtoku ľavej komory, ako napríklad aortálnou stenózou alebo hypertrofickou kardiomyopatiou.
Porucha funkcie obličiek
Pri poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) je potrebné začiatočné dávkovanie lizinoprilu prispôsobiť klírensu kreatinínu pacienta a potom odpovedi pacienta na liečbu. Rutinné kontroly draslíka a kreatinínu sú súčasťou bežnej medicínskej starostlivosti o týchto pacientov.
U pacientov so srdcovým zlyhaním môže hypotenzia vznikajúca po začatí liečby ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V takýchto situáciách sa zaznamenalo akútne renálne zlyhanie, ktoré je zvyčajne reverzibilné.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou artérie pre solitárnu obličku, liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa zaznamenalo zvýšenie hladiny urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po vysadení liečby. To nastane najpravdepodobnejšie u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov sa majú liečba začať pod prísnou lekárskou kontrolou, nízkymi dávkami a dávkovanie by sa malo
starostlivo titrovať. Keďže liečba diuretikami môže prispievať k uvedeným komplikáciám, diuretiká sa majú vysadiť a funkcia obličiek monitorovať počas prvých týždňov liečby lizinoprilom.
U niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného predchádzajúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu močoviny v krvi a kreatinínu v plazme, zvyčajne miernemu a prechodnému, najmä, ak bol lizinopril podávaný súbežne s diuretikom. To je pravdepodobnejšie u pacientov
s predchádzajúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo lizinoprilu.
Pri akútnom infarkte myokardu sa liečba lizinoprilom nemá začať u tých pacientov, u ktorých sú prítomné známky renálnej dysfunkcie, definovanej ako koncentrácia sérového kreatinínu presahujúca 177 mikromolov/l a/alebo proteinúria presahujúca 500 mg/24 h. Ak sa renálna dysfunkcia rozvinie počas liečby lizinoprilom (koncentrácia kreatinínu v sére presiahne 265 mikromólov/l alebo dvojnásobok hodnôt pred liečbou), lekár by mal zvážiť vysadenie liečby lizinoprilom.
Precitlivenosť/angioneurotický edém
U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane lizinoprilu bol hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Ich rozvoj môže nastať kedykoľvek v priebehu liečby. V takýchto prípadoch sa musí liečba lizinoprilom okamžite vysadiť, pričom je potrebné začať primeranú liečbu a monitorovať pacienta, aby sa zabezpečil kompletný ústup príznakov pred prepustením pacienta. Aj v prípadoch, keď edém postihuje len jazyk bez respiračných problémov, pacienti môžu vyžadovať dlhšie trvajúce sledovanie, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí u nich postačovať.
Veľmi zriedkavo boli opísané prípady úmrtia v dôsledku angioneurotického edému, ktorý bol spojený s edémom laryngu alebo jazyka. U pacientov s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtana možno predpokladať, že vznikne obštrukcia dýchacích ciest, a to najmä u pacientov, ktorí majú v anamnéze chirurgický výkon na dýchacích cestách. V takýchto prípadoch sa musí okamžite začať s urgentnou liečbou. Takáto liečba môže zahŕňať podávanie adrenalínu a/alebo zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient musí byť pod prísnym lekárskym dohľadom až do úplného a pretrvávajúceho ústupu príznakov.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú angioneurotický edém častejšie u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás.
Pacienti s anamnézou angioneurotického edému, nesúvisiaceho s podávaním ACE inhibítora, majú vyššie riziko rozvoja angioneurotického edému počas užívania ACE inhibítora (pozri časť
4.3
).
Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky lizinopriluu. Liečba lizinoprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti
4.3
a
4.5
).
Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin, cicavčia cieľová kináza rapamycínu) (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť
4.5
). Pri začatí liečby racekadotrilom inhibítormi mTOR a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.
Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov
Zaznamenali sa anafylaktoidné reakcie u pacientov, ktorí boli dialyzovaní cez „high-flux“ membrány (napr. AN 69) a súbežne sa liečili ACE inhibítorom. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzívum odlišnej skupiny.
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy nízkodenzitných lipoproteínov (LDL)
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy nízkodenzitných lipoproteínov (LDL) so sulfátom dextrínu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa vyhlo prechodným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.
Desenzibilizácia
Pacienti užívajúci ACE inhibítory počas desenzitizačnej liečby (napr. hadím jedom) mali pretrvávajúce anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa dalo týmto reakciám predísť, ak sa ACE inhibítory dočasne vysadili. Avšak pri neuváženom opätovnom užití lieku sa reakcie opäť objavili.
Zlyhanie pečene
ACE inhibítory sa veľmi zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci lizinopril, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie lizinoprilu a majú byť pod vhodným lekárskym dohľadom.
Neutropénia/agranulocytóza
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola veľmi zriedkavo hlásená neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia (pozri časť
4.8
). U pacientov s normálnou renálnou funkciou a bez žiadnych iných komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Neutropénia
a agranulocytóza sú reverzibilné po vysadení ACE inhibítora.
Lizinopril sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovou chorobou ciev, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, zvlášť ak je prítomné už existujúce poškodenie renálnej funkcie.
U niektorých týchto pacientov sa rozvinuli ťažké infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa lizinopril, odporúča sa robiť pravidelné monitorovanie počtu bielych krviniek a pacienti musia byť poučení, aby hlásili akýkoľvek prejav infekcie.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti
4.5
a
5.1
).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Rasa
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu vyvolávajú angioneurotický edém častejšie u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás.
Podobne ako iné ACE inhibítory aj lizinopril môže byť menej účinný na zníženie tlaku krvi
u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás, a to pravdepodobne v dôsledku vyššieho výskytu stavov s nízkou hladinou renínu u populácie pacientov čiernej rasy s hypertenziou.
Kašeľ
Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.
Chirurgické výkony/anestézia
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie za použitia liekov vyvolávajúcich hypotenziu môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II pri druhotnom kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak sa objaví hypotenzia, pričom sa predpokladá, že vznikla týmto mechanizmom, možno ju korigovať zväčšením objemu.
Hyperkaliémia
Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Avšak hyperkaliémia sa môže
vyskytnúť u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo u pacientov užívajúcich doplnky draslíka (vrátane náhrad solí), draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid) , ako aj u pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré zvyšujú draslík v krvi (napr. heparín, trimetoprim alebo kombinácia kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol) a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE.
Ak sa súbežné použitie uvedených liekov považuje za potrebné, musí sa monitorovať sérový draslík a funkcia obličiek (pozri časť
4.5
).
Pacienti s diabetom mellitus
U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom je potrebné starostlivo robiť kontroly glykémie počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom (pozri časť
4.5
).
Lítium
Kombinácia lítia a lizinoprilu sa všeobecne neodporúča (pozri časť
4.5
).
Gravidita
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Aj keď je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považované za esenciálne, pacientky, ktoré plánujú tehotenstvo, musia byť prevedené na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď sa diagnostikuje gravidita, liečbu ACE inhibítorom treba ihneď zastaviť a, pokiaľ je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti
4.3
a
4.6
).
Vzťahujúce sa k amlodipínu
Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.
Srdcové zlyhanie
Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť
5.1
).
Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.
Porucha funkcie pečene
Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie,, odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať
s opatrnosťou. Pomalá titrácia dávky a starostlivé monitorovanie môžu byť potrebné u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Starší ľudia
Zvyšovanie dávky sa má u starších ľudí vykonávať s opatrnosťou (pozri časti
4.2
a
5.2
).
Porucha funkcie obličiek
U takýchto pacientov sa môžu používať bežné dávky amlodipínu. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.
Vzťahujúce sa k DIRONORMU
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
👨⚕️
Overené lekárskym redaktorom
Dr. Ozarchuk, PharmD · April 2026
Source: РЛС РФ · rlsnet.ru
Reference images only. Packaging and labels vary by country and batch. Always consult the leaflet supplied with your product.
