Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA03 Valsartan/hydrochlórtiazid 80 mg/12,5 mg V dvojito zaslepenom randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní sa u pacientov, ktorých krvný tlak nebol adekvátne kontrolovaný hydrochlórtiazidom 12,5 mg, pozorovalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlórtiazidu 80 mg/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochlórtiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlórtiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK < 90 mmHg alebo zníženie ≥ 10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlórtiazid 80 mg/12,5 mg (60 %) v porovaní s hydrochlórtiazidom 12,5 mg (25 %) a hydrochlórtiazidom 25 mg (27 %). V dvojito zaslepenom randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní u pacientov, ktorých krvný tlak nebol adekvátne kontrolovaný valsartanom 80 mg, sa pozorovalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlórtiazid 80 mg/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK < 90 mmHg alebo zníženie ≥ 10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlórtiazid 80/12,5 mg (51 %) v porovaní s valsartanom 80 mg (36 %) a valsartanom 160 mg (37 %). V dvojito zaslepenom randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlórtiazidu voči ich jednotlivým zložkám, sa pozorovalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlórtiazid 80 mg/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlórtiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) a valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK < 90 mmHg alebo zníženie ≥ 10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlórtiazid 80 mg/12,5 mg (64 %) v porovnaní s placebom (29 %) a hydrochlórtiazidom (41 %). Valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg V dvojito zaslepenom randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní sa u pacientov, ktorých krvný tlak nebol adekvátne kontrolovaný hydrochlórtiazidom 12,5 mg, pozorovalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlórtiazidu 160 mg/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlórtiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK < 140/90 mmHg alebo zníženie STK ≥ 20 mmHg alebo zníženie DTK ≥10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/12,5 mg (50 %) v porovaní s hydrochlórtiazidom 25 mg (25 %). V dvojito zaslepenom randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní u pacientov, ktorých krvný tlak nebol adekvátne kontrolovaný valsartanom 160 mg, sa pozorovalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v znížení TK medzi dávkami 160 mg/25 mg a 160 mg/12,5 mg bol tiež štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK < 90 mmHg alebo zníženie ≥ 10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) v porovaní s valsartanom 160 mg (49 %). V dvojito zaslepenom randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlórtiazidu voči ich jednotlivým zložkám, sa zaznamenalo signifikantne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160 mg/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými monoterapiami, t.j. hydrochlórtiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlórtiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK < 90 mmHg alebo zníženie ≥ 10 mmHg) na kombináciu valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlórtiazid 160 mg/12,5 mg (76 %) v porovnaní s placebom (29 %) a jednotlivými monoterapiami, t. j. hydrochlórtiazidom 12,5 mg (41 %), hydrochlórtiazidom 25 mg (54 %) a valsartanom 160 mg (59 %). Zníženie hladiny draslíka v sére v závislosti od veľkosti dávky sa vyskytlo v kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom + hydrochlórtiazidom. Zníženie hladiny draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná dávka 25 mg hydrochlórtiazidu ako u tých s dávkou 12,5 mg hydrochlórtiazidu. V kontrolovaných klinických skúšaniach s kombináciou valsartan/hydrochlórtiazid bol účinok hydrochlórtiazidu znižujúci draslík oslabený účinkom valsartanu šetriacim draslík. V súčasnosti nie sú známe prospešné účinky kombinácie valsartanu s hydrochlórtiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlórtiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Valsartan Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Účinkuje selektívne na AT1 podtyp receptorov zodpovedajúci za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde AT1 receptorov valsartanom môžu stimulovať neblokované receptory AT2, čo zrejme vyvažuje účinok na AT1 receptory. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptoroch AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) vyššiu afinitu k AT1 ako k AT2 receptorom. Nie je známe, že by sa valsartan viazal alebo blokoval iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potencovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty receptorov angiotenzínu II boli spojené s kašľom. V klinických skúšaniach, kde sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, sa suchý kašeľ vyskytoval významne zriedkavejšie (P < 0,05) u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní u pacientov s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5 % zúčastnených osôb liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených inhibítorom ACE (P < 0,05). Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. U väčšiny pacientov nastupuje antihypertenzný účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 4 – 6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2 – 4 týždňov a ostáva zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii s hydrochlórtiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku. Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami. U pacientov s hypertenziou a diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80 – 160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5 – 10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 µg/min; amlodipín: 55,4 µg/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi < 120 µmol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p < 0,001) o 42 % (-24,2 µg/min; 95 % CI: -40,4 až -19,1) pri valsartane a približne o 3 % (-1,7 µg/min; 95 % CI: -5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Ďalšia štúdia (DROP) skúmala účinnosť valsartanu v znižovaní UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg) s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 µg/min; 20 – 700 µg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 µmol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36 % pri 160 mg valsartanu (95 % CI: 22 až 47 %) a o 44 % pri 320 mg valsartanu (95 % CI: 31 až 54 %). Záverom štúdie bolo, že 160 – 320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu vyvolalo klinicky významné zníženie UAE. Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Hydrochlórtiazid Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Zistilo sa, že v kôre obličiek sa nachádzajú receptory s vysokou afinitou, ktoré sú primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a pre inhibíciu transportu Na + Cl - v distálnom stočenom tubule. Spôsob účinku tiazidov spočíva v inhibícii symportéra Na + Cl - , pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl - , čo ovplyvňuje mechanizmy reabsorpcie elektrolytov, a to: priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakých množstvách a nepriamo znížením objemu plazmy diuretickým účinkom, následkom čoho sa zvýši aktivita renínu v plazme, sekrécia aldosterónu a vylučovanie draslíka obličkami a zníži sa draslík v sére. Funkčné prepojenie medzi renínom a aldosterónom je sprostredkované angiotenzínom II, a preto je pri súbežnom podávaní valsartanu úbytok draslíka v sére menej výrazný ako pri podávaní hydrochlórtiazidu v monoterapii. Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky. Jedna štúdia zahŕňala populáciu, v ktorej sa vyskytlo 71 533 prípadov BCC a 8 629 prípadov SCC, čo zodpovedalo 1 430 833 a 172 462 kontrolám populácie. Používanie vysokých dávok HCTZ (≥ 50 000 mg kumulatívne) súviselo s upravenou OR 1,29 (95 % IS: 1,23 – 1,35) pre BCC a 3,98 (95 % IS: 3,68 – 4,31) pre SCC. V prípade BCC aj SCC sa pozoroval zjavný vzťah medzi odpoveďou a kumulatívnou dávkou. V ďalšej štúdii sa preukázala možná súvislosť medzi rakovinou pier (SCC) a vystavením HCTZ: 633 prípadov rakoviny pier zodpovedalo 63 067 kontrolám populácie s použitím stratégie vzorkovania riziko-súbor. Preukázal sa vzťah odpovede a kumulatívnej dávky s upravenou OR 2,1 (95 % IS: 1,7 – 2,6), ktorá sa zvýšila na OR 3,9 (3,0 – 4,9) pre používanie vysokých dávok (~ 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7 – 10,5) pre najvyššiu kumulatívnu dávku (~100 000 mg) (pozri aj časť 4.4).