Dazublys 150 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FD01 Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Nadmerná expresia receptora HER2 sa pozoruje pri 20 až 30% primárnych nádorov prsníka. V štúdiách určujúcich HER2-pozitivitu pri karcinóme žalúdka (KŽ) s použitím imunohistochemickej metódy (IHC) a fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) sa zistilo, že jestvuje široká variabilita HER2- pozitivity v rozsahu od 6,8% do 34,0% pri IHC a 7,1% do 42,6% pri FISH. V štúdiách sa zistilo, že u pacientov s karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 je v porovnaní s pacientmi s tumormi bez nadmernej expresie tohto receptora skrátená doba prežívania bez prejavov ochorenia. Extracelulárna doména receptora (ECD, p105) sa môže dostať do krvi, a preto je možné ju stanoviť vo vzorkách séra. Mechanizmus účinku Trastuzumab sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, juxta-membránovú oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje ligandovo-nezávislú signálnu dráhu receptora HER2 a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa v štúdiách na zvieratách aj v pokusoch in vitro zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho, trastuzumab je silným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo, že trastuzumabom sprostredkovaná ADCC je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2. Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme prsníka Trastuzumab sa má použiť iba u pacientov, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2 alebo amplifikáciu HER2 génu, ak je stanovené presnou a validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) - hodnotenie fixovaných blokov nádoru (pozri časť 4.4 ). Amplifikácia HER2 génu sa má stanoviť použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) fixovaných blokov nádoru. Pacienti sú vhodní na liečbu trastuzumabom, ak vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH. Kvôli zaručeniu presných a opakovateľných výsledkov sa má vyšetrenie vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zabezpečiť validitu vyšetrovacích postupov. Odporúčaný systém vyhodnocovania zafarbenia vzoriek na základe imunohistochemického vyšetrenia je v tabuľke 2: Tabuľka 2: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme prsníka Skóre Spôsob sfarbenia Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2 0 Sfarbenie neprítomné, prípadne sfarbenie membrány je prítomné u < 10% nádorových buniek. Negatívny výsledok 1+ Slabé/ťažko pozorovateľné sfarbenie membrány jeprítomné u > 10% nádorových buniek. Farbí sa iba časťmembrány nádorových buniek. Negatívny výsledok 2+ Slabé až mierne sfarbenie celej membrány je prítomné u> 10% nádorových buniek. Neurčitý výsledok 3+ Silné sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10% nádorových buniek. Pozitívny výsledok Všeobecne, FISH sa považuje za pozitívne, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2 alebo ak sú viac než 4 kópie HER2 génu na nádorovú bunku, pričom sa nepoužije kontrola chromozóm 17. Všeobecne, CISH sa považuje za pozitívne, ak je viac než 5 kópií HER2 génu na jadro vo viac než 50 % nádorových buniek. Podrobné návody na vykonanie testov a ich interpretáciu si pozrite v písomných informáciách pre stanovenie FISH a CISH. Môžu sa tiež použiť oficiálne odporúčania na testovanie HER2. Pre ostatné metódy hodnotenia HER2 proteínu alebo génovej expresie musia byť použité analýzy vykonávané v laboratóriách, ktoré poskytujú adekvátnu úroveň techniky vykonávanej validovanými metódami. Tieto metódy musia jasne, presne správne a dostatočne preukázať nadmernú expresiu HER2 a musia byť schopné rozoznávať medzi miernou (zodpovedá 2+) a silnou (zodpovedá 3+) nadmernou expresiou HER2. Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme žalúdka Na stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu sa má použiť len presná a validovaná metóda. Ako prvá testovacia metóda sa odporúča IHC a v prípadoch, kde sa vyžaduje aj stav amplifikácie HER2 génu, sa musí použiť buď metóda striebrom značenej in situ hybridizácie (SISH) alebo FISH. SISH technológia sa však odporúča preto, lebo umožňuje paralelne hodnotiť histológiu a morfológiu nádoru. Kvôli zaručeniu validity testovacích postupov a získaniu presných a opakovateľných výsledkov musí HER2 testovanie prebiehať v laboratóriu so zaškoleným personálom. Podrobné návody na vykonanie testov a interpretáciu výsledkov sa majú prevziať z písomnej informácie pre používateľov, kde sú opísané použité metódy na testovanie HER2. V klinickom skúšaní ToGA (BO18255) pacienti, ktorých karcinómy boli buď IHC3+ alebo FISH pozitívne, boli definovaní ako HER2 pozitívni, a teda boli zaradení do klinického skúšania. Na základe výsledkov klinického skúšania boli priaznivé účinky obmedzené na pacientov s najvyššou úrovňou nadmernej expresie proteínu HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo ako skóre 2+ pomocou IHC a pozitívnym výsledkom FISH. V štúdii porovnávajúcej metódy (D008548) bol pozorovaný vysoký stupeň zhody (> 95%) medzi SISH a FISH technikami používanými za účelom detekcie amplifikácie HER2 génu u pacientov s karcinómom žalúdka. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) − na základe hodnotenia fixovaného nádoru v bločkoch; amplifikácia génu HER2 sa má stanoviť použitím in situ hybridizácie, použitím buď SISH alebo FISH z fixovaného nádoru v bločkoch. Odporúčaný skórovací systém na vyhodnocovanie vzoriek označených imunohistochemicky je vtabuľke 3: Tabuľka 3: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme žalúdka Skóre Chirurgické vzorky – spôsoboznačenia Vzorky biopsie – spôsob označenia Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2 0 Žiadna reaktivita alebo reaktivitamembrány u < 10% nádorových buniek Žiadna reaktivita alebo reaktivita membrány ani v jednej nádorovej bunke Negatívny výsledok 1+ Slabá/ťažko pozorovateľná reaktivita membrány u ≥ 10% nádorových buniek; bunky sú reaktívne iba v častibunkovej membrány Zhluk nádorových buniek so slabou/ťažko pozorovateľnou reaktivitou membrány bez ohľadu na percentozafarbených nádorových buniek Negatívny výsledok 2+ Slabá až mierna reaktivita celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány u ≥ 10% nádorových buniek Zhluk nádorových buniek so slabou až miernou reaktivitou celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek Neurčitý výsledok 3+ Silná reaktivita celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány u ≥ 10% nádorových buniek Zhluk nádorových buniek so silnou reaktivitou celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány bez ohľadu napercento zafarbených nádorových buniek Pozitívny výsledok Všeobecne, SISH alebo FISH sa považuje za pozitívnu, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2. Klinická účinnosť a bezpečnosť Metastatický karcinóm prsníka V klinických skúšaniach bol Trastuzumab použitý v rámci monoterapie pacientov s MKP, ktorých nádory vykazovali nadmernú expresiu receptora HER2 a u ktorých nebol úspešný jeden alebo viac režimov chemoterapie metastatického ochorenia (samotný trastuzumab). Trastuzumab bol tiež použitý v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí ešte nedostali chemoterapiu kvôli metastatickému nádorovému ochoreniu. Pacienti, ktorí boli predtým liečení adjuvantnou chemoterapiou na báze antracyklínu, boli liečení paklitaxelom (175 mg/m 2 , aspoň 3-hodinová infúzia) v kombinácii s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu. V pilotnej štúdii docetaxel (100 mg/m 2 aspoň 1-hodinová infúzia) s alebo bez trastuzumabu dostávalo 60% pacientov predtým adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Pacienti boli liečení trastuzumabom až do progresie ochorenia. Účinnosť trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom nebola študovaná u pacientov, ktorí predtým nedostávali adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Avšak trastuzumab s docetaxelom bol účinný u pacientov nezávisle od toho, či dostávali alebo nedostávali antracyklíny v adjuvancii. Na stanovenie vhodnosti pacientov pre účasť v pilotnej klinickej štúdii s trastuzumabom v monoterapii a v klinických štúdiách trastuzumabu s paklitaxelom zameraných na nadmernú expresiu receptora HER2 sa použila metóda imunohistochemického farbenia receptora HER2 vo fixovanej vzorke nádoru prsníka pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tkanivá sa fixovali vo formalíne alebo v Bouinovom fixačnom roztoku. Pri hodnotení výsledkov v centrálnom laboratóriu sa používala stupnica od 0 do 3+. Pacienti s intenzitou sfarbenia 2+ alebo 3+ boli zaradení do štúdie, kým pacienti s hodnotením 0 alebo 1+ boli zo štúdie vylúčení. Viac ako 70% z pacientov zaradených do štúdie vykazovalo nadmernú expresiu 3+. Na základe zistených údajov je možné povedať, že priaznivejšie účinky liečby sa pozorovali u pacientov s vyšším stupňom nadmernej expresie receptora HER2 (3+). Imunohistochémia bola hlavná testovacia metóda na stanovenie HER2 pozitivity v pilotnej klinickej štúdii docetaxel s alebo bez trastuzumabu. Menšina pacientov bola testovaná použitím fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH). V týchto skúškach 87% pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie, ktoré bolo IHC3+ a 95% pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie IHC3+ a/alebo FISH pozitívne. Týždenné dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka V tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii: Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a kombinovanej terapii Parameter Monoterapi a Kombinovaná liečba Trastuzuma b 1 N = 172 Trastuzumab apaklitaxel2 N = 68 paklitaxel 2 N = 77 Trastuzuma b adocetaxel 3 N=92 docetaxel 3 N=94 Vyhodnoten ie odpovede 18% 49% 17% 61% 34 (95% IS) (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45) Stredná dĺžka odpovede (mesiace) 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 (95% IS) (5,6 - 10,3) (7,3 - 8,8) (3,7 - 7,4) (9,3 – 5,0) (4,6 - 7,6) Stredný čas TTP (mesiace) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (95% IS) (2,6 – 3,5) (6,2 - 12,0) (2,0 – 4,4) (9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2) Stredná doba prežívania(mesiace) 16,4 24,8 17,9 31,2 22, (95% IS) (12,3 - ne) (18,6 - 33,7) (11,2-23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8) TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje. Štúdia H0649g: IHC3+ podsúbor pacientov Štúdia H0648g: IHC3+ podsúbor pacientov Štúdia M77001: Plne analyzovaný súbor (zameraný na liečbu), výsledky po 24 mesiacoch Kombinovaná liečba s trastuzumabom a anastrozolom Trastuzumab sa študoval v kombinácii s anastrozolom v prvej línii liečby MKP s nadmernou expresiou HER2 a s pozitivitou hormonálneho receptora (t.j. pacienti s pozitivitou estrogénového receptora (ER) a/alebo progesterónového receptora (PR)). Prežívanie bez progresie bolo dvojnásobné v skupine trastuzumab plus anastrozol v porovnaní s anastrozolom samotným (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Iné parametre ukazujúce zlepšenie pri kombinácii boli celková odpoveď (16,5% oproti 6,7%); klinický prínos (42,7% oproti 27,9%); čas do progresie (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Nebol zaznamenaný žiadny rozdiel medzi skupinami, pokiaľ ide o odpoveď a trvanie odpovede. Medián celkového prežívania bol predĺžený na 4,6 mesiacov u pacientov v skupine s kombinovanou liečbou. Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov v skupine so samotným anastrozolom po progresii choroby prešlo na režim s trastuzumabom. Trojtýždenné dávkovanie pri MKP V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii: Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii Parameter Monoterapia Kombinovaná liečba Trastuzumab 1 N = 105 Trastuzumab 2 N = 72 Trastuzumab a paklitaxel 3 N = 32 Trastuzumab a docetaxel 4 N = 110 Vyhodnotenie odpovede (95% IS) 24 %(15 - 35) 27 %(14 - 43) 59 %(41 - 76) 73 %(63 - 81) Stredná dĺžka odpovede (mesiace)(rozsah) 10,1(2,8 - 35,6) 7,9(2,1 - 18,8) 10,5(1,8 - 21) 13,4(2,1 - 55,1) Stredný čas TTP (mesiace) (95% IS) 3,4(2,8 - 4,1) 7,7(4,2 - 8,3) 12,2(6,2 - ne) 13,6(11 - 16) Stredná doba prežívania (mesiace)(95% IS) ne ne ne 47,3(32 - ne) TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje. Štúdia WO16229: úvodná dávka 8 mg/kg telesnej hmotnosti, pokračuje v 3-týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti Štúdia MO16982: úvodná dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti týždenne x 3; pokračuje v 3- týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti Štúdia BO15935 Štúdia MO16419 Miesta progresie ochorenia U pacientov liečených trastuzumabom v kombinácii s paklitaxelom sa v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom významne znížil výskyt progresie ochorenia do pečene (21,8% oproti 45,7%; p = 0,004). Progresia ochorenia do centrálneho nervového systému bola častejšia u pacientov liečených trastuzumabom a paklitaxelom ako u pacientov liečených samotným paklitaxelom (12,6% oproti 6,5%, p = 0,377). Včasný karcinóm prsníka (adjuvantná liečba) Včasný karcinóm prsníka sa definuje ako nemetastatický primárny invazívny karcinóm prsníka. Trastuzumab použitý v adjuvantnej terapii sa skúmal v 4 rozsiahlych multicentrických, randomizovaných štúdiách. Štúdia BO16348 bola zameraná na porovnanie jednoročnej a dvojročnej liečby trastuzumabom, ktorý sa podával každé tri týždne oproti pozorovaniu u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii, overenej chemoterapii a rádioterapii (ak je to aplikovateľné). Navyše, bolo urobené porovnanie liečby trastuzumabom po dobu dvoch rokov oproti liečbe trastuzumabom po dobu jedného roku. Pacienti randomizovaní na liečbu trastuzumabom dostali úvodnú nasycovaciu dávku 8 mg/kg, po ktorej dostávali dávku 6 mg/kg každé tri týždne buď počas jedného alebo dvoch rokov. Štúdie NSABP B-31 a NCCTG N9831, ktoré obsahovali aj spojenú analýzu (tzv. joint analysis) boli zamerané na zhodnotenie klinického významu kombinovanej liečby trastuzumabom s paklitaxelom po AC chemoterapii; okrem toho sa v štúdii NCCTG N9831 hodnotilo sekvenčné podanie trastuzumabu po chemoterapii AC→P u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii. Štúdia BCIRG 006 bola zameraná na preskúmanie kombinovanej liečby trastuzumabom s docetaxelom buď následne po AC chemoterapii alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii. V klinickom skúšaní HERA bol VKP definovaný ako operabilný, primárny, invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, ak bol priemer nádoru minimálne 1 cm. V spojenej analýze štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bol včasný karcinóm prsníka definovaný na pacientky s operabilným karcinómom prsníka s vysokým rizikom, definovaným ako pozitivita HER2 a pozitívna axilárna lymfatická uzlina alebo pozitivita HER2 a lymfatická uzlina negatívna so známkami vysokého rizika (veľkosť nádoru > 1 cm a negativita ER alebo veľkosť nádoru > 2 cm, bez ohľadu na hormonálny status). V štúdii BCIRG 006 VKP s pozitivitou HER2 bol definovaný buď ako pozitívna lymfatická uzlina alebo ako vysokorizikové pacientky s negatívnou lymfatickou uzlinou (bez postihnutia lymfatických uzlín (pN0) a najmenej 1 z nasledujúcich faktorov: veľkosť nádoru viac než 2 cm, negativita estrogénového a progesterónového receptora, histologický stupeň a/alebo jadrový stupeň 2 - 3 alebo vek < 35 rokov). Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 po mediáne sledovania 12 mesiacov* a 8 rokov** sú zhrnuté v tabuľke 6: Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 Parameter Medián sledovania 12 mesiacov* Medián sledovania 8 rokov** PozorovanieN = 1693 Trastuzumab 1 rokN = 1693 PozorovanieN = 1697*** Trastuzumab 1 rokN = 1702*** Prežívanie bez prejavov ochorenia - Počet pacientov s príhodou 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%) - Počet pacientov bez príhody 1 474 (87,1%) 1 566 (92,5%) 1 127 (66,4%) 1231 (72,3%) Hodnota p oproti pozorovaniu < 0,0001 < 0,0001 Pomer rizík oproti pozorovaniu 0,54 0,76 Prežívanie bez recidívy - Počet pacientov s príhodou 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%) - Počet pacientov bez príhody 1 485 (87,7%) 1 580 (93,3%) 1 191 (70,2%) 1 303 (76.6%) odnota p oproti pozorovaniu < 0,0001 < 0,0001 Pomer rizík oproti pozorovaniu 0,51 0,73 Prežívanie bez vzdialených metastáz - Počet pacientov s príhodou 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%) - Počet pacientov bez príhody 1 508 (89,1%) 1 594 (94,6%) 1 209 (71,2%) 1 303 (76,6%) Hodnota p oproti pozorovaniu < 0,0001 < 0,0001 Pomer rizík oproti pozorovaniu 0,50 0,76 Celkové prežívanie (úmrtie) - Počet pacientov s príhodou 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Počet pacientov bez príhody 1 653 (97,6 %) 1 662 (98,2 %) 1 347 (79,4 %) 1 424 (83,7 %) Parameter Medián sledovania 12 mesiacov* Medián sledovania 8 rokov** PozorovanieN = 1693 Trastuzumab 1 rokN = 1693 PozorovanieN = 1697*** Trastuzumab 1 rokN = 1702*** Hodnota p oproti pozorovaniu 0,24 0,0005 Pomer rizík oproti pozorovaniu 0,75 0,76 * Spoločný primárny cieľ prežívania bez prejavov ochorenia pri liečbe 1 rok oproti pozorovaniu dosiahol predefinovanú štatistickú hodnotu ** Záverečná analýza (vrátane prechodu 52% pacientov z pozorovania do skupiny liečby trastuzumabom) *** Je nesúlad v celkovej veľkosti hodnotenej vzorky kvôli nízkemu počtu pacientov, ktorí boli randomizovaní po dátume “cut-off” analýzy pri mediáne sledovania 12 mesiacov Účinnosť z interim analýzy prekročila protokolom predšpecifikovanú štatistickú hodnotu pre porovnanie 1 ročnej liečby trastuzumabom oproti pozorovaniu. Pri mediáne sledovania 12 mesiacov bol pomer rizík (HR) 0,54 (95 % IS 0,44; 0,67) pre prežívanie bez prejavov ochorenia, ktorý je interpretovaný z hľadiska 2-ročného prežívania bez prejavov ochorenia ako absolútny prínos 7,6 percentuálnych bodov (85,8% oproti 78,2%) v prospech skupiny s trastuzumabom. Finálna analýza bola vykonaná pri mediáne sledovania 8 rokov a ukázala, že jeden rok liečby trastuzumabom je spojený s 24 % znížením rizika v porovnaní so samotnou observáciou (HR = 0,76,95 % IS 0,67,0,86). Pri 8 ročnom prežívaní bez prejavov ochorenia sa to premieta do absolútneho prínosu 6,4 percentuálnych bodov v prospech 1 ročnej liečby trastuzumabom. V tejto záverečnej analýze predĺženie liečby trastuzumabom na dva roky nepreukázalo ďalší prínos oproti jednoročnej liečbe [HR pre prežívanie bez prejavov ochorenia v ITT (intent to treat) 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95% IS: 0,87; 1,13), p-hodnota = 0,90 a HR pre celkové prežívanie = 0,98 (0,83;1,15), p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatickej srdcovej dysfunkcie sa zvýšil v skupine s 2- ročnou liečbou (8,1 % oproti 4,6 % v skupine s 1-ročnou liečbou). Viac pacientov v skupine s 2- ročnou liečbou malo aspoň jednu nežiaducu príhodu stupňa 3 alebo 4 (20,4%) v porovnaní so skupinou s 1-ročnou liečbou (16,3%). V štúdiách NSABP B-31 a NCCTG N9831 sa trastuzumab podával v kombinácii s paklitaxelom po AC chemoterapii. Doxorubicín a cyklofosfamid boli podávané súbežne takto: intravenózny doxorubicín, 60 mg/m 2 , podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch intravenózny cyklofosfamid, 600 mg/m 2 , viac ako 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch Paklitaxel v kombinácii s trastuzumabom bol podávaný takto: alebo intravenózny paklitaxel – 80 mg/m 2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každý týždeň po obdobie 12 týždňov intravenózny paklitaxel – 175 mg/m 2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každé 3 týždne v 4 cykloch (v 1. deň každého cyklu). Výsledky účinnosti zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase definitívnej analýzy DFS* sú zhrnuté v tabuľke 7. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH. Tabuľka 7: Súhrn výsledkov účinnosti zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v čase definitívnej analýzy DFS* Parameter AC→P AC→PH Pomer rizík oproti (N = 1 679) (N = 1 672) AC→P(95% IS)p-hodnota Prežívanie bez prejavov ochorenia Počet pacientov s príhodou 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59)p < 0,0001 Vzdialená recidívaPočet pacientov 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60)p< 0,0001 Úmrtie (príhoda OS):Počet pacientov s príhodou 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92)p = 0,014** A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab * pri mediáne ďalšieho sledovania 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH ** p- hodnota pre OS neprekročila predurčenú štatistickú hranicu na porovnanie AC→PH oproti AC→P Pre primárny cieľ, prežívanie bez prejavov ochorenia, pridanie trastuzumabu ku chemoterapii paklitaxelom znížilo riziko recidívy ochorenia o 52%. Pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 11,8 percentuálnych bodov (87,2% oproti 75,4%) v prospech skupiny s AC→PH (trastuzumabom). V čase aktualizácie údajov o bezpečnosti po mediáne 3,5-3,8 rokov ďalšieho sledovania, analýza DFS opätovne potvrdila jeho prínos preukázaný v definitívnej analýze. Napriek “cross-over” na trastuzumab v kontrolnej skupine, pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom viedlo k 52 \% zníženiu rizika návratu ochorenia. Pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom tiež viedlo k 37% zníženiu rizika úmrtia. Plánovaná finálna analýza OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola vykonaná po 707 úmrtiach (medián sledovania 8,3 roka v skupine AC→P). V skupine AC→PH sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s AC→P (stratifikované HR=0,64; 95%IS [0,55, 0,74]; log-rank p-hodnota < 0,0001). V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie 86,9% v skupine AC→PH a 79,4% v skupine AC→P, absolútnym rozdielom 7,4% (95 % IS 4,9%, 10,0%). Finálne výsledky zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 and NCCTG N9831 sú zhrnuté v tabuľke 8 nižšie: Tabuľka 8: Finálna analýza celkového prežívania zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 Parameter AC→P(N = 2032) AC→PH(N = 2031) p-hodnotaoproti AC→P Hazard Ratiooproti AC→P(95 % IS) Úmrtie (OS udalosť):Počet pacientov s udalosťou (%) 418(20,6%) 289(14,2 %) < 0,0001 0,64(0,55, 0,74) A: doxorubicín; C: cyclofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab Analýza DFS bola tiež vykonaná pri finálnej analýze OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikované HR=0,61; 95% IS [0,54, 0,69]) potvrdili podobný prínos DFS porovnateľný k definitívnej primárnej analýze DFS, napriek 24,8% pacientom v skupine AC → P, ktorí prešli na trastuzumab. V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie bez známok ochorenia 77,2% (95% IS: 75,4, 79,1) v skupine AC→PH, s absolútnym prínosom 11,8% v porovnaní so skupinou AC→P. V štúdii BCIRG 006 sa trastuzumab podával buď v kombinácii s docetaxelom po AC chemoterapii (AC→DH) alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH). Docetaxel sa podával takto: intravenózny docetaxel 100 mg/m 2 ako 1– hodinová intravenózna infúzia podávaná každé 3 týždne v 4 cykloch (v deň 2 prvého cyklu a v deň 1 každého nasledujúceho cyklu) alebo intravenózny docetaxel – 75 mg/m 2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia podávaná každé 3 týždne v 6 cykloch (v deň 2 prvého cyklu, v deň 1 každého cyklu); po čom nasledovala: karboplatina – v cieľovej hodnote AUC = 6 mg/ml/min, podávaný v intravenóznej infúzii počas 30 – 60 minút, opakovane každé 3 týždne, celkovo v šiestich cykloch. Trastuzumab sa podával týždenne s chemoterapiou a následne každé 3 týždne celkovo počas 52 týždňov. Výsledky účinnosti zo štúdie BCIRG 006 sú zhrnuté v tabuľkách 9 a 10. Medián ďalšieho sledovania bol 2,9 rokov v AC→D skupine a 3,0 roky v AC→DH a DCarbH skupinách. Tabuľka 9: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti AC→DH Parameter AC→D(N = 1 073) AC→DH(N = 1 074) Pomer rizík oprotiAC→D (95% IS)p-hodnota Prežívanie bez prejavov ochoreniaPočet pacientov s príhodou 195 134 0,61 (0,49, 0,77)p < 0,0001 Vzdialená recidívaPočet pacientov s príhodou 144 95 0,59 (0,46, 0,77)p < 0,0001 Celkové prežívanie (úmrtie) Počet pacientov s príhodou 80 49 0,58 (0,40, 0,83)p = 0,0024 AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; AC→DH = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel plus trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti Tabuľka 10: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti DCarbH Parameter AC→D(N = 1 073) DCarbH (N = 1 074) Pomer rizík oproti AC→D(95% IS) Prežívanie bez prejavov ochoreniaPočet pacientov s príhodou 195 145 0,67 (0,54,0,83)p = 0,0003 Vzdialená recidívaPočet pacientov s príhodou 144 103 0,65 (0,50,0,84)p = 0,0008 Úmrtie (príhoda OS)Počet pacientov s príhodou 80 56 0,66 (0,47,0,93)p = 0,0182 AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti V BCIRG 006 klinickej štúdii pre primárny cieľový ukazovateľ, DFS (prežívanie bez prejavov ochorenia), pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 5,8 percentuálnych bodov (86,7% oproti 80,9%) v prospech skupiny s AC→DH (trastuzumabom) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5% oproti 80,9%) v prospech skupiny DCarbH (trastuzumab) v porovnaní s AC → D. V klinickej štúdii BCIRG 006, 213/1075 pacientov v skupine DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v skupine AC → DH (AC → TH) a 217/1073 v skupine AC → D (AC → T) mali stav výkonnosti podľa Karnofského ≤ 90 (buď 80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol zaznamenaný žiaden prínos prežívania bez prejavov ochorenia (DFS) (pomer rizík = 1,16, 95% IS [0,73, 1,83] v DCarbH (TCH) oproti AC → D (AC → T), pomer rizík 0,97, 95% IS [0,60, 1,55], v AC → DH (AC → TH) oproti AC → D). V ďalšej post-hoc exploračnej analýze bola uskutočnená združená analýza súboru údajov z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 11: Tabuľka 11: Výsledky post-hoc exploračnej analýzy z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody AC→PH (oproti AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)* AC→DH(oproti AC→D) (BCIRG 006) DcarbH (oproti AC→D) (BCIRG 006) Primárna analýza účinnosti DFS Pomer rizík(95% IS)p-hodnota 0,48(0,39; 0,59)p < 0,0001 0,61(0,49; 0,77)p < 0,0001 0,67(0,54; 0,83) p=0,0003 Analýza účinnosti dlhodobého následného sledovania (follow-up) ** DFS Pomer rizík (95% IS)p-hodnota 0,61(0,54; 0,69)p < 0,0001 0,72(0,61; 0,85)p < 0,0001 0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011 Post-hoc exploračná analýza s DFS a symptomatickými kardiálnymi príhodami Dlhodobé následné sledovanie follow-up ** Pomer rizík (95 % IS) 0,67(0,60; 0,75) 0,77(0,66; 0,90) 0,77(0,66; 0,90) A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab IS = interval spoľahlivosti * V čase definitívnej analýzy DFS. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH ** Medián trvania dlhodobého následného sledovania v spojenej analýze klinických štúdií bol u pacientov v skupine AC→PH 8,3 rokov (rozsah 0,1 až 12,1) a 7,9 rokov (rozsah 0,0 až 12,2) v ramene AC→P; medián trvania dlhodobého následného sledovania v štúdii BCIRG006 bol 10,3 rokov v ramene AC→D (rozsah 0,0- 12,6) aj v skupine DCarbH (rozsah 0,0-13,1); a 10,4 rokov (rozsah 0,0- 12,7) v skupine AC→DH . Včasný karcinóm prsníka (neoadjuvantná-adjuvantná liečba) Zatiaľ nie sú dostupné výsledky porovnávajúce účinnosť trastuzumabu podávaného s chemoterapiou v adjuvantnej liečbe s výsledkami získanými v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe. V neoadjuvantnej-adjuvantnej liečbe bola štúdia MO16432, multicentrické, randomizované klinické skúšanie, navrhnuté na skúmanie klinickej účinnosti súbežného podávania trastuzumabu s neoadjuvantnou chemoterapiou vrátane antracyklínu aj taxánu, po ktorých nasledovalo adjuvantné podávanie trastuzumabu, až do celkového trvania liečby 1 rok. Do štúdie boli zaradení pacienti s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo inflamatórnym VKP. Pacienti s HER2+ nádormi boli randomizovaní tak, aby dostávali buď neoadjuvantnú chemoterapiu súčasne s neoadjuvantnou-adjuvantnou liečbou trastuzumabom alebo samotnú neoadjuvantnú chemoterapiu. V štúdii MO16432 sa trastuzumab (nasycovacia dávka 8 mg/kg nasledovaná udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne) podával súbežne s 10 cyklami neoadjuvantej chemoterapie nasledovne: Doxorubicín 60 mg/m 2 a paklitaxel 150 mg/m 2 podávané každé 3 týždne počas 3 cyklov, po ktorých nasledoval Paklitaxel 175 mg/m 2 podávaný každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo CMF v 1. a 8. deň každé 4 týždne počas 3 cyklov po ktorých po operácii nasledovalo Podávanie ďalších cyklov adjuvantného trastuzumabu (na dokončenie 1 roka liečby) Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 sú zhrnuté v tabuľke 12. Medián trvania sledovania v skupine s trastuzumabom bol 3,8 rokov. Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 Parameter Chemo + Trastuzumab (N = 115) Len chemo (N = 116) Prežívanie bez príhody 46 59 Pomer rizík (95% IS) Počet pacientov s príhodou 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 Celková patologická kompletná odpoveď* 40% 20,7% p = 0,0014 (95% IS) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Celkové prežívanie Pomer rizík (95% IS) Počet pacientov s príhodou 22 33 0,59 (0,35; 1,02) p = 0,0555 * definovaná ako žiadny invazívny karcinóm v prsníku a axilárnych uzlinách Absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech skupiny s trastuzumabom bol odhadovaný z hľadiska 3-ročného prežívania bez príhody (65% v porovnaní s 52%). Metastatický karcinóm žalúdka Trastuzumab sa skúmal v randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy III ToGA (BO18255) v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii samotnej. Chemoterapia sa podávala takto: kapecitabín – 1 000 mg/m 2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní každé tri týždne, 6 cyklov (od večera 1. dňa 1 do rána 15. dňa každého cyklu) alebo intravenózne 5-fluóruracil − 800 mg/m 2 /deň vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas 5 dní, podávanej každé 3 týždne, 6 cyklov (1. až 5. deň každého cyklu). Každý druh chemoterapie sa podával spolu: -s cisplatinou − 80 mg/m 2 každé 3 týždne, 6 cyklov v 1. deň každého cyklu. Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225 sú zhrnuté v tabuľke 13: Tabuľka 13: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225 Parameter FPN = 290 FP + H N = 294 Pomer rizík (95% IS) p-hodnota Celkové prežívanie,medián v mesiacoch 11,1 13,8 0,74 (0,60 - 0,91) 0,0046 Prežívanie bez progresie ochorenia,medián v mesiacoch 5,5 6,7 0,71 (0,59 - 0,85) 0,0002 Čas do progresie ochorenia,medián v mesiacoch 5,6 7,1 0,70 (0,58 - 0,85) 0,0003 Celkový počet odpovedí,% 34,5% 47,3% 1,70 a (1,22, 2,38) 0 Trvanie odpovede, medián v mesiacoch 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 FP + H: fluórpyrimidín/cisplatina + trastuzumab FP: fluórpyrimidín/cisplatina a Pomer pravdepodobnosti Do klinického skúšania boli zaradení pacienti, ktorí neboli predtým liečení pre HER2-pozitívny inoperabilný lokálne pokročilý alebo rekurentný a/alebo metastatický adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia a neboli vhodní na kuratívnu liečbu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie, ktoré bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny. V čase analýzy zomrelo celkovo 349 randomizovaných pacientov: 182 pacientov (62,8%) v kontrolnej skupine a 167 pacientov (56,8%) v liečebnnej skupine. Väčšina úmrtí súvisela so základným nádorovým ochorením. Post-hoc analýzy podskupín naznačujú, že pozitívne liečebné účinky sú obmedzené na tumory s vyššou hladinou HER2 proteínu (IHC 2+ /FISH+ alebo IHC 3+). Medián celkového prežívania v skupine s vysokou expresiou receptora HER2 bol 11,8 mesiaca oproti 16 mesiacom, PR 0,65 (95% IS 0,51 – 0,83) a medián prežívania bez známok ochorenia bol 5,5 mesiaca oproti 7,6 mesiaca, PR 0,64 (95% IS 0,51 − 0,79) pri FP oproti FP + H v tomto poradí. Pri celkovom prežívaní bol PR 0,75 (IS 95% 0,51 − 1,11) v skupine IHC 2+/FISH+ a v skupine IHC 3+/FISH bol PR 0,58 (IS 95% 0,41− 0,81). V exploratívnej analýze podskupiny, ktorá sa uskutočnila v klinickom skúšaní ToGA (BO18255), sa nezistil zjavný benefit na celkové prežívanie pri pridaní trastuzumabu do liečby pacientom s ECOG PS 2 pri zaradení do štúdie [HR 0,96 (95% IS 0,51-1,79), s nemerateľným ochorením [HR 1,78 (95% IS 0,87-3,66)] a lokálne pokročilým ochorením [HR 1,20 (95% IS 0,29-4,97)]. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky sa rozhodla upustiť od povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prípade nádorového ochorenia prsníka a žalúdka (informácie o použití u detí sú uvedené v časti 4.2).