Ralbior 10 mg/10 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, iné kombinácie ATC kód C09BX05. Mechanizmus účinku Bizoprolol Bizoprolol je účinný vysoko selektívny blokátor ß1–adrenoreceptora bez sympatomimetickej aktivity a relevantnej stabilizácie membrán.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Preukazuje iba nízku afinitu k ß2 -receptorom hladkej svaloviny priedušiek a ciev ako aj k ß2 -receptorom zapojených do regulácie metabolizmu. Z toho dôvodu sa pri bizoprolole všeobecne neočakáva vplyv na rezistenciu dýchacích ciest a ß2 -receptormi sprostredkované metabolické účinky. Jeho senzitivita k ß1–receptorom pôsobí nad rámec terapeutickej dávky. Ramipril Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. “prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu. Nakoľko angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu inhibítorom ACE bola nižšia u pacientov čiernej rasy (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej ako čiernej rasy. Farmakodynamické účinky Bizoprolol Bizoprolol nemá signifikantné negatívne inotropné účinky. Bizoprolol dosahuje svoj maximálny účinok 3-4 hodiny po podaní. Polčas eliminácie z plazmy (10 – 12 hodín) umožňuje 24-hodinový účinok bizoprololu. Maximálny účinok bizoprololu na zníženie tlaku krvi sa všeobecne dosahuje po 2 týždňoch. Pri akútnom podaní pacientom s koronárnou chorobou srdca bez chronického zlyhávania srdca znižuje bizoprolol frekvenciu srdca a vývrhový objem a tým aj srdcový výdaj a spotrebu kyslíka. Pri chronickom podávaní sa pôvodne zvýšená periférna rezistencia znižuje. Pokles plazmatickej aktivity renínu je pravdepodobný mechanizmus účinku spôsobujúci antihypertezívny efekt betablokátorov. Bizoprolol znižuje sympato-adrenergnú odpoveď blokovaním srdcových beta-adrenergných receptorov. To má za následok pokles frekvencie srdca a kontraktility, vedúcu k zníženiu spotreby kyslíka myokardom, čo je želaný účinok v prípade angina pectoris spojenej s koronárnou chorobou srdca. Ramipril Antihypertenzné vlastnosti Užívanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu tlaku krvi vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximum účinku jednorazovej dávky sa obvykle dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky obvykle trvá 24 hodín. Maximum antihypertenzného účinku pokračujúcej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou 2 roky. Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku. Zlyhávanie srdca Okrem konvenčnej liečby diuretikami a voliteľnými srdcovými glykozidmi sa ramipril preukázal ako účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV New York Heart Association. Liek mal prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, znížená celková periférna vaskulárna rezistencia, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu. Klinická bezpečnosť a účinnosť Bizoprolol Do klinického skúšania CIBIS II bolo zaradených 2647 pacientov. 83 % (n = 2202) bolo v štádiu NYHA III a 17 % (n = 445) v štádiu NYHA IV. Mali stabilné symptomatické systolické zlyhanie srdca (echokardiograficky stanovená ejekčná frakcia ≤ 35 %) . Celková mortalita bola znížená zo 17,3 % na 11,8 % ( relatívne zníženie 34 %). Bol sledovaný pokles náhlej smrti (3,6 % vs 6,3 %, relatívna redukcia 44 %) a znížený počet epizód zlyhania srdca, vyžadujúcich hospitalizáciu (12 % vs 17,6 %, relatívna redukcia 36 %). Nakoniec sa dokázalo významné zlepšenie funkčného stavu podľa klasifikácie NYHA. Počas iniciácie a titrácie bizoprololu boli sledované hospitalizácie pre bradykardiu (0,53%), hypotenziu 0,23 %) a akútnu dekompenzáciu (4,97 %), avšak neboli častejšie, než u skupiny s placebom (0 %, 0,3 %, a 6,74 %). Počet fatálnych a zneschopňujúcich cievnych mozgových príhod počas celého trvania štúdie klinického skúšania bol 20 v skupine s bizoprololom a 15 v skupine s placebom. V klinickej štúdii klinickom skúšaní CIBIS III bolo vyšetrených 1010 pacientov vo veku 65 rokov s miernym až stredne závažným zlyhávaním srdca (CHF-chronické zlyhávanie srdca; NYHA II. a III.) a s ejekčnou frakciou ľavej komory 35 %, ktorí neboli predtým liečení s ACE inhibítormi, betablokátormi alebo blokátormi receptoru angiotenzínu. Pacienti boli liečení kombináciou bizoprololu a enalaprilu počas obdobia od 6 do 24 mesiacov po úvodnej 6 mesačnej liečbe bizoprololom alebo enalaprilom. Zaznamenal sa trend smerom k vyššiemu výskytu zhoršenia srdcového zlyhávania, keď bol bizoprolol podávaný ako úvodná 6- mesačná liečba. V analýze protokolu nebola dokázaná „non- inferiorita“ (menejcennosť) bizoprololu podávaného ako prvého oproti enalaprilu podávaného ako prvého, hoci obe stratégie na začatie liečby chronického zlyhávania srdca ukázali podobný výskyt primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa úmrtia a hospitalizácie na konci štúdie (32,4 % v skupine prvý bizoprolol vs. 33,1 % v skupine prvý enalapril, populácia per protokol). Štúdia ukázala, že bizoprolol môže byť tiež používaný u starších pacientov s miernym až stredne závažným chronickým zlyhávaním srdca. Ramipril Hypertenzia Antihypertenzný účinok ramiprilu bol potvrdený v rozsiahlych neporovnávacích štúdiách vo všeobecnej praxi ako aj v prísnejšie kontrolovaných klinických skúšaniach. Približne 85% pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou úspešne odpovedalo na liečbu ramiprilom v dávke 2.5 alebo 5 mg denne. Miera odpovede na monoterapiu ramiprilom je nižšia u pacientov zo závažnou hypertenziou (približne 40%), hoci účinok na zníženie tlaku krvi môže byť zvýšený pridaním diuretika. Kombinácia inhibítora ACE a tiazidu tiež znižuje riziko hypokaliémie vzniknutej diuretickou liečbou. Pri podávaní pacientom s esenciálnou hypertenziou znížila jedna perorálna dávka ramiprilu 2.5 až 20 mg systolický a diastolický tlak krvi v priamej závislosti od dávky bez ovplyvnenia normálnej cirkadiánnej variability tlaku krvi alebo frekvencie srdca. Maximálny antihypertenzný účinok sa pozoroval po 4 až 8 hodinách a bol stále zjavný po 24 hodinách po podaní dávky. Antihypertenzívna účinnosť ramiprilu sa udržuje u pacientov s diabetes mellitus a údaje naznačujú, že liek má priaznivý účinok na zníženie exkrécie albumínu močom u diabetických pacientov s nefropatiou. Ramipril znižuje hypertrofiu ľavej komory. Ramipril je všeobecne dobre znášaný s menej ako 5% pacientov prerušujúcich liečbu pre intoleranciu lieku. Zlyhávanie srdca Priaznivé účinky ramiprilu pri zlyhávaní srdca zhŕňajú: Znížený afterload, ktorý zvyšuje vývrhový objem komory a zlepšuje ejekčnú frakciu Znížený preload, ktorý znižuje pulmonálnu a pľúcnu kongesciu a edém Zlepšenie pomeru prívodu a potreby kyslíka primárne znížením jeho potreby cestou zníženia afterloadu a preloadu Predchádzaním škodlivej remodelácie srdca pôsobením angiotezínu II U pacientov so stredným až závažným kongestívnym zlyhávaním srdca mala jedna perorálna dávka ramiprilu 5 mg až 10 mg priaznivý vplyv na zníženie preloadu a afterloadu so vzostupom indexu srdcového výdaja. Ramipril sa preukázal ako prospešný u pacientov po prekonanom infarkte myokardu, pretože pomáha znížiť škodlivú remodeláciu, ktorá nastáva po infarkte. Štúdia AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) preukázala, že ramipril v dávke 5 mg alebo 10 mg denne signifikantne o 27% znížil riziko mortality zo všetkých príčin u pacientov s klinickými príznakmi zlyhávania srdca po akútnom infarkte myokardu. Priaznivý účinok ramiprilu bol zjavný v priebehu 30 dní liečby a javil sa najvyšší u pacientov so závažnejším komorovým poškodením po infarkte. Kardiovaskulárna prevencia/Nefroprotekcia Uskutočnila sa preventívna placebom kontrolovaná štúdia (HOPE-study), kde sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca v anamnéze, mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet). Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti). Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútnej poruchy funkcie obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich dôsledkov. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Pediatrická populácia V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73% primárna hypertenzia) vo veku 6- 16 rokov, dostávali pacienti buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľa zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantné zníženie systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou. Tento účinok nebol pozorovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, stiahnutej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6-16 rokov (75% primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.