ADADUT 0,5 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, inhibítory testosterón-5-alfa-reduktázy, ATC kód: G04C B02 Dutasterid znižuje hladiny cirkulujúceho dihydrotestosterónu (DHT) inhibovaním izoenzýmov 5-alfa-reduktázy typu I aj typu II, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na DHT. Dutasterid ako monoterapia Účinky na DHT/testosterón Účinok denných dávok dutasteridu na redukciu DHT je závislý od dávky a je pozorovaný v priebehu 1–2 týždňov (85 % a 90 % redukcia v uvedenom poradí). U pacientov s BPH liečených dutasteridom dávkou 0,5 mg/deň bolo priemerné zníženie v sérovom DHT 94 % po 1 roku a 93 % zníženie po 2 rokoch a priemerné zvýšenie v sérovom testosteróne bolo 19 % po 1 aj po 2 rokoch. Účinok na objem prostaty Signifikantné redukcie objemu prostaty boli detekované už po jednom mesiaci po začatí liečby a redukcie pokračovali až do 24.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ mesiaca (p<0,001). Dutasterid viedol k priemernej redukcii celkového objemu prostaty o 23,6 % (z východiskovej hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml) v 12. mesiaci v porovnaní s priemernou redukciou o 0,5 % (z 54,0 ml na 53,7 ml) v skupine s placebom. Signifikantné (p<0,001) redukcie sa tiež vyskytli v prechodnej zóne objemu prostaty už po jednom mesiaci a pokračovali až do 24. mesiaca, s priemernou redukciou v prechodnej zóne objemu prostaty o 17,8 % (z východiskovej hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml) v skupine užívajúcej dutasterid v porovnaní s priemerným zvýšením o 7,9 % (z 26,8 ml na 27,5 ml) u skupiny užívajúcej placebo v 12. mesiaci. Zmenšenie objemu prostaty pozorované počas prvých dvoch rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržiavalo aj počas ďalších 2 rokov otvorených predĺžených štúdií. Redukcia veľkosti prostaty viedla k zlepšeniu symptómov a znížila riziko AUR a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4 325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu ≥30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5–10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zotrvávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov randomizovaných na začiatku k užívaniu placeba a 40 % pacientov randomizovaných k užívaniu dutasteridu zotrvalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov absolvovala v rámci predĺženej otvorenej štúdie ďalšie 2 roky otvorenej liečby. Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Qmax) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. AUA-SI je 7-položkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne17. Po šesťmesačnej, jedno- a dvojročnej liečbe mala skupina užívajúca placebo priemerné zlepšenia o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatiaľ čo skupina užívajúca dutasterid sa zlepšila o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií. Qmax (maximálny prietok moču) Priemerná východisková hodnota Qmax v štúdiách bola približne 10 ml/sek (normálna hodnota Qmax ≥ 15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. v uvedenom poradí, v skupine s dutasteridom o 1,7 a 2,0 ml/sek. v uvedenom poradí. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby pokračovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií. Akútna retencia moču a chirurgická intervencia Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine užívajúcej placebo 4,2 % oproti 1,8 % v skupine, ktorá užívala dutasterid (zníženie rizika o 57 %). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30–73) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednému prípadu akútnej retencie moču (AUR). Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine užívajúcej placebo a 2,2 % v skupine užívajúcej dutasterid (zníženie rizika o 48 %).Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % CI 33–109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii. Poruchy vlasov Účinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť stratu vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u jedincov s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou). Funkcia štítnej žľazy Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Keďže hladiny TSH boli variabilné, rozsahy stredných hodnôt TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) však zostali v rámci normálnych hraníc (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné hladinám pri liečbe placebom, ako aj dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné.V žiadnej klinickej štúdii sa nenašiel dôkaz nepriaznivého vplyvu dutasteridu na funkciu štítnej žľazy. Neoplázia prsníkov V dvojročných klinických skúšaniach, ktoré poskytujú 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4-ročných klinických skúšaniach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli u žiadnej z liečebných skupín hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka. Dve epidemiologické štúdie typu prípad-kontrola, jedna sa vykonala s využitím údajov o zdravotnej starostlivosti z US databázy (n = 339 prípadov rakoviny prsníka a n = 6780 kontrol) a druhá z UK databázy (n = 398 prípadov rakoviny prsníka a n = 3 930 kontrol), nepreukázali zvýšenie rizika vzniku rakoviny prsníka u mužov pri užívaní inhibítorov 5 ARI (pozri časť 4.4 ). Výsledky prvej štúdie neodhalili pozitívnu súvislosť s rakovinou prsníka u mužov (relatívne riziko pri ≥ 1-ročnom používaní pred diagnostikovaním rakoviny prsníka v porovnaní s < 1-ročným používaním: 0,70: 95 % IS: 0,34; 1,45). V druhej štúdii bol odhadovaný pomer rizík (odds ratio) pre rakovinu prsníka súvisiacu s užívaním inhibítorov 5- alfa reduktázy v porovnaní s ich neužívaním: 1,08: 95 % IS: 0,62; 1,87). Príčinná súvislosť medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu nebola stanovená. Účinky na mužskú fertilitu Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od východiskových hodnôt v celkovom počte spermií 23 %, v objeme spermy 26 % a v motilite spermií 18% po prepočte na zmeny od východiskových hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako bola východisková hodnota. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nezodpovedali vopred definovaným kritériám klinicky významnej zmeny (30 %), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia počtu spermií vyššie ako 90 % oproti východiskovým hodnotám, s čiastočným obnovením pôvodných počtov počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženia mužskej fertility sa nedá vylúčiť. Dutasterid v kombinácii s alfablokátorom tamsulozínom Dutasterid 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo kombinácia dutasterid 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa vyhodnocovali u mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BPH), ktorí mali prostatu ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5–10 ng/ml v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami (štúdia CombAT). Približne 53 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa-reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých 2 rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score – IPSS), čo je 8-položkový dotazník vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom. Pokiaľ ide o Qmax, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Výskyt AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p<0,001). V porovnaní s monoterapiou dutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI –10,9 % až 41,7 %]). Výskyt AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri dutasteride. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej ako kombinácia: zhoršenia skóre IPSS o ≥4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencie, infekcie močových ciest (UTI) a renálnej insuficiencie), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty.Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie: Parameter Časový bod Kombinácia Dutasterid Tamsulozín AUR alebochirurgický zákrok súvisiaci s BPH (%) Výskyt v 48. mesiaci 4,2 5,2 11,9a Klinická progresia* (%) 48. mesiac 12,6 17,8b 21,5a IPSS (jednotky) [Východisková hodnota]48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) [16,6]-6,3 [16,4]-5,3b [16,4]-3,8a Qmax (ml/s) [Východisková hodnota]48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) [10,9]2,4 [10,6]2,0 [10,7] 0,7a Objem prostaty (ml) [Východisková hodnota]48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) [54,7]-27,3 [54,6]-28,0 [55,8]+4,6a Objem prechodnej zóny prostaty (ml)# [Východisková hodnota]48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) [27,7]-17,9 [30,3]-26,5 [30,5] 18,2a BPH Index dopadu (BII) (jednotky) [Východisková hodnota]48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) [5,3]-2,2 [5,3]-1,8b [5,3]-1,2a IPSS otázka 8 (zdravotný stav vo vzťahu k BPH) (jednotky) [Východisková hodnota]48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) [3,6]-1,5 [3,6]-1,3b [3,6]-1,1a Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny oproti východiskovej hodnote sú upravené priemerné zmeny. * Klinická progresia bola definovaná ako kombinácia: zhoršenia skóre IPSS o ≥4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna insuficiencia. # Merané na vybraných pracoviskách štúdie (13 % randomizovaných pacientov) Kombinácia dosiahla významnosť (p<0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci Kombinácia dosiahla významnosť (p<0,001) oproti dutasteridu v 48. mesiaci Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti V 4-ročnej štúdii BPH, v ktorej sa 4 844 mužom (štúdia CombAT) podávala kombinácia dutasteridu s tamsulozínom, bol výskyt zlyhania srdca ako spoločného výrazu v skupine užívajúcej kombináciu (14/1 610, 0,9 %) vyšší, než v ktorejkoľvek skupine liečenej monoterapiou: dutasterid (4/1 623, 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611, 0,6 %). V samostatnej 4-ročnej štúdii na 8 231 mužoch vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou na stanovenie rakoviny prostaty a východiskovou hodnotou PSA medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), bol výskyt spoločného výrazu zlyhanie srdca u jedincov užívajúcich dutasterid 0,5 mg raz denne (30/4 105, 0,7 %) vyšší ako u jedincov užívajúcich placebo (16/4 126, 0,4 %). Následná analýza tejto štúdie preukázala vyšší výskyt spoločného výrazu zlyhanie srdca u jedincov súčasne užívajúcich dutasterid a alfablokátor (12/1 152, 1,0 %) v porovnaní so subjektmi užívajúcimi dutasterid a žiaden alfablokátor (18/2 953, 0,6 %), placebo a alfablokátor (1/1 399, <0,1 %), alebo placebo a žiaden alfablokátor (15/2 727, 0,6 %) (pozri časť 4.4 ). V metaanalýze 12 randomizovaných, placebom alebo komparátorom kontrolovaných klinických štúdií (n = 18 802), ktoré hodnotili riziko vzniku kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí pri užívaní dutasteridu (v porovnaní s kontrolami), sa nezistilo konzistentné štatisticky významné zvýšenie rizika vzniku srdcového zlyhávania (RR 1,05; 95 % IS: 0,71; 1,57), akútneho infarktu myokardu (RR 1,00; 95 % IS: 0,77; 1,30) alebo cievnej mozgovej príhody (RR 1,20; 95 % IS: 0,88; 1,64). Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa V 4-ročnej porovnávacej štúdii placeba a dutasterinu, ktorá sa uskutočnila na 8 231 mužoch vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou na stanovenie rakoviny prostaty a východiskovou hodnotou PSA medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), 6 706 jedincov malo k dispozícii výsledky biopsie prostaty ihlou (primárne nariadenej protokolom) využiteľné pri analýze na stanovenie Gleasonovho skóre. V štúdii bolo 1 517 jedincov s diagnostikovanou rakovinou prostaty.Väčšina rakovín prostaty detekovateľných biopsiou bola v oboch liečebných skupinách nízkeho stupňa (Gleason 5–6, 70 %). Výskyt rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 bol v liečebnej skupine s dutasteridom (n=29, 0,9 %) vyšší, ako v liečebnej skupine, ktorá užívala placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). V 1.–2. roku bol počet jedincov s rakovinou s Gleasonovým skóre 8-10 podobný počtu zistenému v skupine liečenej dutasteridom (n=17, 0,5 %) a skupine liečenej placebom (n=18, 0,5 %). V 3.–4. roku bolov liečebnej skupine s dutasteridom (n=12, 0,5 %) diagnostikovaných viac rakovín prostaty s Gleasonovým skóre 8–10, ako v liečebnej skupine s placebom (n=1,< 0,1 %) (p=0,0035). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku dutasteridu po 4 rokoch u mužov s rizikom rakoviny prostaty. Percentá jedincov, u ktorých bola diagnostikovaná rakovina prostaty s Gleasonovým skóre 8–10, boli u skupiny s dutasteridom konzistentné (0,5 % v každom časovom období) naprieč časovým obdobiam štúdie (1.–2. rok a 3.–4. rok), zatiaľ čo u skupiny užívajúcej placebo bolo percento jedincov s diagnostikovanou rakovinou prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 nižšie počas 3.–4. roku, než v 1.–2. Roku (<0,1 % oproti 0,5 %) (pozri časť 4.4 ). Vo výskyte rakoviny s Gleasonovým skóre 7–10 nebol žiaden rozdiel (p=0,81). V ďalšej 2-ročnej štúdii nadväzujúcej na klinické skúšanie REDUCE sa nezistili žiadne nové prípady karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 – 10. V 4-ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžadované biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na dôvodných (for-cause) biopsiách, boli podiely rakoviny s Gleasonovým skóre 8–10 u dutasteridu (n=8, 0,5 %), u tamsulozínu (n=11, 0,7 %) a u kombinovanej terapie (n=5, 0,3 %). Štyri rôzne epidemiologické populačné štúdie (dve z nich boli založené na celkovej populácii 174 895 osôb, jedna na populácii 13 892 osôb a jedna na populácii 38 058 osôb) ukázali, že užívanie inhibítorov 5-alfa-reduktázy nesúvisí s výskytom rakoviny prostaty vysokého stupňa, ani s rakovinou prostaty či s celkovou mortalitou. Táto súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná. Účinky na sexuálne funkcie: Účinky fixnej kombinácie dutasterid-tamsulozín na sexuálne funkcie sa hodnotili v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u sexuálne aktívnych mužov s BPH (n=243 kombinácia dutasterid-tamsulozín, n=246 placebo). V skupine s kombinovanou liečbou sa po 12 mesiacoch pozorovalo štatisticky významné (p<0,001) väčšie zníženie (zhoršenie) skóre dotazníka sexuálneho zdravia mužov (Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ). Zníženie skóre súviselo hlavne so zhoršením domén týkajúcich ejakulácie a celkovej spokojnosti a nie domén týkajúcich sa erekcie. Tieto účinky nemali vplyv na to, ako účastníci štúdie vnímali liečbu kombináciou dutasterid-tamsulozín, ktorá bola počas celej doby trvania štúdie hodnotená so štatisticky významnou väčšou spokojnosťou v porovnaní s placebom (p<0,05). V tejto štúdii sa sexuálne nežiaduce udalosti vyskytli v priebehu 12 mesiacov liečby a približne polovica z nich odznela do 6 mesiacov po ukončení liečby. Je známe, že kombinácia dutasterid-tamsulozín a dutasterid v monoterapii spôsobujú nežiaduce udalosti na sexuálne funkcie (pozri časť 4.8 ). Tak ako sa to pozorovalo v iných klinických štúdiách vrátane CombAT a REDUCE, výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich so sexuálnymi funkciami sa pri pokračujúcej liečbe v priebehu času znižuje.