Adempas 0,15 mg/ml Granulát na perorálnu suspenziu

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzíva, Antihypertenzíva na pľúcnu arteriálnu hypertenziu, ATC kód: C02KX05 Mechanizmus účinku Riociguát je stimulátorom rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), enzýmu v srdcovo-pľúcnom systéme a receptora pre oxid dusnatý (NO).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Keď sa NO naviaže na sGC, tento enzým katalyzuje syntézu signalizačnej molekuly cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Vnútrobunkový cGMP hrá dôležitú rolu v regulačných procesoch, ktoré ovplyvňujú vaskulárny tonus, proliferáciu, fibrózu a zápal. Pľúcna hypertenzia je spojená s dysfunkciou endotelu, poruchou syntézy NO a nedostatočnou stimuláciou dráhy NO-sGC-cGMP. Riociguát má duálny režim účinku. Zvyšuje citlivosť sGC na endogénny NO prostredníctvom stabilizácie väzby NO-sGC. Riociguát tiež priamo stimuluje sGC nezávisle od NO. Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vedie k zvýšenému generovaniu cGMP. Farmakodynamické účinky Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, čo má za následok významné zlepšenie pľúcnych vaskulárnych hemodynamických parametrov a zvýšenie tolerancie záťaže. Existuje priamy vzťah medzi plazmatickou koncentráciou riociguátu a hemodynamickými parametrami, ako sú napríklad systémová a pľúcna vaskulárna rezistencia, systolický krvný tlak a srdcový výdaj. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť u dospelých pacientov s PAH Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (PATENT-1) u 443 dospelých pacientov s PAH (individuálna titrácia dávky riociguátu do 2,5 mg 3-krát denne: n=254, placebo: n=126, „obmedzená“ titrácia dávky riociguátu (CT) do 1,5 mg (skupina na zhodnotenie dávky, bez vykonania štatistického testovania, n=63)). Pacienti boli buď predtým neliečení (50 %) alebo predtým liečení ERA (43 %) alebo prostacyklínovým analógom inhalovaným (iloprost), perorálnym (beraprost) alebo subkutánnym (treprostinil); 7 %) a mali diagnostikovanú idiopatickú alebo hereditárnu PAH (63,4 %), PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (25,1 %) a kongenitálne ochorenie srdca (7,9 %). Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až 2,5 mg 3-krát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 4 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena hodnoty 6MWD od východiskovej do poslednej návštevy (12. týždeň) porovnaná so zmenou u placeba. Pri poslednej návšteve dosiahlo zvýšenie 6MWD s individuálnou titráciou dávky (ITD) riociguátu hodnotu 36 m (95 % CI: 20 m až 52 m; p <0,0001) v porovnaní s placebom. Predtým neliečení pacienti (n=189) sa zlepšili o 38 m a predtým liečení pacienti (n=191) o 36 m (analýza ITT, pozri tabuľku 4). Ďalšia exploratívna analýza podskupín odhalila liečebný účinok s hodnotou 26 m, (95 % CI: 5 m až 46 m) u pacientov predtým liečených pomocou ERA (n=167) a liečebný účinok s hodnotou 101 m (95 % CI: 27 m až 176 m) u pacientov predtým liečených prostacyklínovými analógmi (n=27). Tabuľka 4: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní PATENT-1 pri poslednej návšteve Celková populácia pacientov Riociguát ITD (n=254) Placebo (n=126) Riociguát CT (n=63) Východisková hodnota (m)[SD] 361[68] 368[75] 363[67] Priemerná zmenaz východiskovej hodnoty (m) [SD] 30[66] -6[86] 31[79] Rozdiel v porovnaní s placebom (m)95 % CI, [hodnota p] 3620 až 52 [< 0,0001] Pacienti s funkčnou triedou III Riociguát ITD (n=140) Placebo (n=58) Riociguát CT (n=39) Východisková hodnota (m) [SD] 338[70] 347[78] 351[68] Priemerná zmenaz východiskovej hodnoty (m) [SD] 31[64] -27[98] 29[94] Rozdiel v porovnaní s placebom (m)95 % CI 5835 to 81 Pacienti s funkčnou triedou II Riociguát ITD (n=108) Placebo (n=60) Riociguát CT (n=19) Východisková hodnota (m) [SD] 392[51] 393[61] 378[64] Priemerná zmenaz východiskovej hodnoty (m) [SD] 29[69] 19[63] 43[50] Rozdiel v porovnaní s placebom (m)95 % CI 10-11 to 31 Populácia predtým neliečených pacientov Riociguát ITD (n=123) Placebo (n=66) Riociguát CT (n=32) Východisková hodnota (m) [SD] 370[66] 360[80] 347[72] Priemerná zmena z výcho-diskovej hodnoty (m) [SD] 32[74] -6[88] 49[47] Zmena v porovnaní s placebom (m)95 % CI 3814 až 62 Populácia predtým liečených pacientov Riociguát ITD (n=131) Placebo (n=60) Riociguát CT (n=31) Východisková hodnota (m) [SD] 353[69] 376[68] 380[57] Priemerná zmenaz východiskovej hodnoty (m) [SD] 27[58] -5[83] 12[100] Zmena v porovnaní s placebom (m)95 % CI 3615 až 56 Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané konzistentným zlepšením viacerých klinicky významných sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami ďalších hemodynamických parametrov (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na PVR a NT-proBNP pri poslednej návšteve PVR Riociguát ITD (n=232) Placebo (n=107) Riociguát CT (n=58) Východisková hodnota (dyn·s·cm –5 ) 791 834,1 847,8 [SD] [452,6] [476,7] [548,2] Priemerná zmena z východiskovej hodnoty PVR (dyn·s·cm –5 )[SD] –223[260,1] –8,9[316,6] –167,8[320,2] Zmena v porovnaní s placebom –225,7 (dyn·s·cm –5 ) 95 % CI, [hodnota p] –281,4 až –170,1 [< 0,0001] NT-proBNP Riociguát ITD (n=228) Placebo (n=106) Riociguát CT (n=54) Východisková hodnota (ng/l) 1 026,7 1 228,1 1 189,7 [SD] [1 799,2] [1 774,9] [1 404,7] Priemerná zmena z východiskovej –197,9 232,4 –471,5 hodnoty (ng/l) [SD] [1 721,3] [1 011,1] [913,0] Zmena v porovnaní s placebom –431,8 (ng/l) 95 % CI, [hodnota p] –781,5 až –82,1 [< 0,0001] Zmena funkčnej triedy podľa WHO Riociguát ITD (n=254) Placebo (n=125) Riociguát CT (n=63) Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilná 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Hodnota p 0,0033 U pacientov liečených riociguátom dochádzalo k významnému oneskoreniu času do klinického zhoršenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (p=0,0046; rozvrstvený log-rank test) (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na udalosti klinického zhoršenia Udalosti klinického zhoršenia Riociguát ITD (n=254) Placebo (n=126) Riociguát CT (n=63) Pacienti s akýmkoľvek klinickým zhoršením 3 (1,2 %) 8 (6,3 %)* 2 (3,2 %) Úmrtie 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizácia z dôvodu PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0 Zníženie hodnoty 6MWD z dôvodu PH 1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %) Pretrvávajúce zhoršenie funkčnej triedy z dôvodu PH 0 1 (0,8 %) 0 Začiatok novej liečby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %) Pacienti liečení riociguátom vykazovali významné zlepšenie skóre dyspnoe Borg CR 10 (priemerná zmena z východiskovej hodnoty (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p=0,0022). Nežiaduce reakcie vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali v oboch liečebných skupinách s riociguátom menej často než v skupine s placebom (riociguát ITD 1,0-2,5 mg: 3,1 %, riociguát CT: 1,6 %, placebo: 7,1 %). Dlhodobá liečba PAH Otvorené pokračujúce skúšanie (PATENT-2) zahŕňalo 396 dospelých pacientov, ktorí ukončili skúšanie PATENT-1. V skúšaní PATENT-2 priemerné (SD) trvanie liečby v celej skupine (bez expozície v PATENT-1) bolo 1 375 (772) dní a medián trvania bol 1 331 dní (v rozmedzí od 1 do 3 565 dní). Celkovo bola expozícia liečbe približne 1 rok (najmenej 48 týždňov) u 90 %, 2 roky (najmenej 96 týždňov) u 85 % a 3 roky (najmenej 144 týždňov) u 70 % pacientov. Expozícia liečbe bola celkovo 1 491 osoborokov. Bezpečnostný profil v PATENT-2 bol podobný profilu pozorovanému v pivotných skúšaniach. Po liečbe riociguátom sa priemerná hodnota 6MWD v celkovej populácii zlepšila o 50 m po 12 mesiacoch (n=347), o 46 m po 24 mesiacoch (n=311) a o 46 m po 36 mesiacoch (n=238) v porovnaní s východiskovou hodnotou. Zlepšenia v 6MWD pretrvávali až do konca štúdie. Tabuľka 7 ukazuje podiel pacientov* so zmenami vo funkčnej triede podľa WHO počas liečby riociguátom v porovnaní s východiskovou hodnotou. Tabuľka 7: PATENT-2: Zmeny vo funkčnej triede podľa WHO Zmeny vo funkčnej triede podľa WHO (n (%) pacientov) Dĺžka liečby v PATENT-2 zlepšené stabilné zhoršené 1 rok (n=358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 roky (n=321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 roky (n=257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) * Pacienti sa zúčastnili štúdie, kým liek nebol schválený a komerčne dostupný v ich krajinách. Pravdepodobnosť prežitia bola 97 % po 1 roku, 93 % po 2 rokoch a 88 % po 3 rokoch liečby riociguátom. Účinnosť u pediatrických pacientov s PAH PATENT-CHILD Bezpečnosť a znášanlivosť riociguátu 3-krát denne po dobu 24 týždňov sa hodnotili v otvorenej, nekontrolovanej štúdii u 24 pediatrických pacientov s PAH vo veku od 6 do menej ako 18 rokov (medián 9,5 rokov). Zaradení boli len pacienti, ktorí dostávali stabilné dávky ERA (n=15, 62,5 %) alebo ERA + prostacyklínový analóg (PCA) (n=9, 37,5 %) a počas štúdie pokračovali v liečbe PAH. Hlavným skúmaným koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo zlepšenie tolerancie záťaže (6MWD). Etiológie PAH boli idiopatické (n=18, 75,0 %), perzistentná kongenitálna PAH napriek uzavretiu shuntom (n=4, 16,7 %), dedičné (n=1, 4,2 %) a pľúcna hypertenzia spojená s vývojovými abnormalitami (n=1, 4,2 %). Zahrnuté boli dve rozdielne vekové skupiny (≥ 6 až < 12 rokov [n=6] a ≥ 12 až < 18 rokov [n=18]). Na začiatku štúdie mala väčšina pacientov funkčnú triedu WHO II (n=18, 75 %), jeden pacient (4,2 %) mal funkčnú triedu WHO I a päť pacientov (20,8 %) malo funkčnú triedu WHO III. Priemerná 6MWD na začiatku štúdie bola 442,12 m. 24-týždňové liečebné obdobie ukončilo 21 pacientov, zatiaľ čo 3 pacienti opustili štúdiu z dôvodu nežiaducich reakcií. Pre pacientov s hodnoteniami na začiatku štúdie a v 24. týždni: Priemerná zmena 6MWD od začiatku štúdie +23,01 m (SD 68,8) (n=19) Funkčná trieda WHO zostala stabilná v porovnaní so začiatkom štúdie (n=21). Medián zmeny NT-proBNP bol -12,05 pg/ml (n=14) Dvaja pacienti boli hospitalizovaní z dôvodu pravostranného zlyhania srdca. Dlhodobé údaje sa získali od 21 pacientov, ktorí ukončili prvých 24 týždňov liečby v štúdii PATENT-CHILD. Všetci pacienti naďalej dostávali riociguát v kombinácii buď s ERA alebo ERA + PCA. Priemerný celkový čas expozície liečbe riociguátom bol 109,79±80,38 týždňov (maximálne 311,9 týždňov) s 37,5 % (n=9) pacientov liečených aspoň 104 týždňov a 8,3 % (n=2) aspoň 208 týždňov. Počas dlhodobej fázy pokračovania sa u liečených pacientov udržali zlepšenia alebo stabilizácia 6MWD s pozorovanými priemernými zmenami od začiatku štúdie (pred začatím liečby [PATENT- CHILD]) +5,86 m v 6. mesiaci, -3,43 m v 12. mesiaci, +28,98 m v 18. mesiaci a -11,80 m v 24. mesiaci. Väčšina pacientov zostala medzi začiatkom štúdie a 24. mesiacom stabilných, čo sa týka funkčnej triedy WHO II. Klinické zhoršenie sa pozorovalo celkom u 8 (33,3 %) pacientov vrátane hlavnej fázy. Hospitalizácia z dôvodu pravostranného zlyhania srdca sa hlásila u 5 (20,8 %) pacientov. Počas obdobia pozorovania sa nevyskytlo žiadne úmrtie. Pacienti s pľúcnou hypertenziou súvisiacou s idiopatickou intersticiálnou pneumóniou (PH-IIP) Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy II, kontrolovaná placebom (RISE-IIP), ktorá hodnotí účinnosť a bezpečnosť riociguátu u dospelých pacientov so symptomatickou pľúcnou hypertenziou súvisiacou s idiopatickou intersticiálnou pneumóniou (PH-IIP), bola predčasne ukončená z dôvodu zvýšeného rizika úmrtia a závažných nežiaducich reakcií u pacientov liečených riociguátom a nedostatočnej účinnosti. Viac pacientov užívajúcich riociguát zomrelo (11 % oproti 4 %) a malo závažné nežiaduce reakcie (37 % oproti 23 %) počas hlavnej fázy skúšania. V dlhodobom pokračovaní zomrelo viac pacientov v skupine, kde bolo placebo zmenené na riociguát (21 %), ako v tej, kde pokračovali v liečbe riociguátom (3%). Riociguát je preto kontraindikovaný u pacientov s pľúcnou hypertenziou súvisiacou s idiopatickou intersticiálnou pneumóniou (pozri časť 4.3 ).