Lorista H 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: blokátory angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA01.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Losartan/hydrochlórtiazid Preukázalo sa, že zložky Loristy H majú aditívny účinok na zníženie krvného tlaku, znižujú krvný tlak výraznejšie, ako každá zložka samostatne. Tento účinok sa považuje za dôsledok komplementárneho pôsobenia oboch zložiek. Hydrochlórtiazid navyše následkom svojho diuretického účinku zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérovú hladinu draslíka a zvyšuje hladinu angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky dôležité účinky angiotenzínu II a inhibíciou aldosterónu môže znižovať úbytok draslíka vyvolaný diuretikom. Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikozurický účinok. Zistilo sa, že hydrochlórtiazid spôsobuje mierne zvýšenie hladiny kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlórtiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom. Antihypertenzný účinok Loristy H pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách trvajúcich najmenej 1 rok antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Napriek významnému poklesu krvného tlaku nemalo podanie Loristy H klinicky významný vplyv na tepovú frekvenciu. V klinických skúšaniach po 12 týždňoch liečby kombináciou losartan 50 mg/hydrochlórtiazid 12,5 mg sa diastolický krvný tlak, meraný v sede pred podaním lieku a po podaní, znížil v priemere o 13,2 mmHg. Lorista H je účinná pri znižovaní krvného tlaku u mužov aj žien bez rozdielu rasy, u mladších (< 65 rokov) aj u starších (≥ 65 rokov) pacientov a je účinná pri všetkých stupňoch hypertenzie. Losartan Losartan je syntetický perorálny blokátor receptorov (typ AT1) angiotenzínu II. Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón systému renín-angiotenzín a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT1 receptory, ktoré sa nachádzajú v mnohých tkanivách (napr. hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov, vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalstva. Losartan selektívne blokuje AT1 receptory. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy. Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým degradujúci bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom. Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptorov angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom klesli hodnoty PRA a angiotenzínu II v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty. Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT1 receptorom než k AT2 receptorom. Aktívny metabolit je v hmotnostnom vyjadrení 10- až 40-krát účinnejší ako losartan. V štúdii osobitne navrhnutej na hodnotenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlórtiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšaní u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1 %) ako u pacientov s placebom (2,6 %) alebo hydrochlórtiazidom (4,1 %), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8 %. U nediabetických hypertenzných pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan zachováva rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne < 0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával. Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá pretrvávajúci účinok na plazmatický noradrenalín. U pacientov so zlyhávaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhávaním srdca závislý od dávky. Štúdie hypertenzie V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu raz denne pacientom s miernou až stredne závažnou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke oproti meraniam 5 – 6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus ostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70 – 80 % oproti účinku pozorovanom 5 – 6 hodín po dávke. Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus. Losartan je rovnako účinný u mužov aj žien a u mladších (pod 65 rokov) aj starších hypertenzných pacientov. Štúdia LIFE Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (< 140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlórtiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg raz denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, blokátorov angiotenzínu II alebo betablokátorov. Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol kompozit kardiovaskulárnej morbidity a mortality hodnotený znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p = 0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77 – 0,98). Toto bolo pripísané najmä zníženiu incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko cievnej mozgovej príhody oproti atenololu o 25 % (p = 0,001; 95 % interval spoľahlivosti 0,63 – 0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil. Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Hydrochlórtiazid Hydrochlórtiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlórtiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením úbytku draslíka a bikarbonátu močom a poklesom draslíka v sére. Angiotenzín II je mediátor dráhy renín-aldosterón, a preto má súbežné podávanie blokátora receptorov angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami. Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, vrcholí približne po 4 hodinách a pretrváva približne 6 – 12 hodín, antihypertenzný účinok pretrváva až do 24 hodín. Nemelanómová rakovina kože Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky. Jedna štúdia zahŕňala populáciu, v ktorej sa vyskytlo 71 533 prípadov BCC a 8 629 prípadov SCC, čo zodpovedalo 1 430 833 a 172 462 kontrolám populácie. Používanie vysokých dávok HCTZ (≥ 50 000 mg kumulatívne) súviselo s upravenou OR 1,29 (95 % IS: 1,23 – 1,35) pre BCC a 3,98 (95 % IS: 3,68 – 4,31) pre SCC. V prípade BCC aj SCC sa pozoroval zjavný vzťah medzi odpoveďou a kumulatívnou dávkou. V ďalšej štúdii sa preukázala možná súvislosť medzi rakovinou pier (SCC) a vystavením HCTZ: 633 prípadov rakoviny pier zodpovedalo 63 067 kontrolám populácie s použitím stratégie vzorkovania riziko-súbor. Preukázal sa vzťah odpovede a kumulatívnej dávky s upravenou OR 2,1 (95 % IS: 1,7 – 2,6), ktorá sa zvýšila na OR 3,9 (3,0 – 4,9) pre používanie vysokých dávok (~ 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7 – 10,5) pre najvyššiu kumulatívnu dávku (~100 000 mg) (pozri aj časť 4.4).