Abilify Maintena

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, АТС код: N05AX12 Механизъм на действие Предполага се, че ефикасността на арипипразол при шизофрения и Биполярно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Арипипразол проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Арипипразол показва висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Арипипразол показва също умерен афинитет на свързване към мястото на обратно захващане на серотонина и липса на значим афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от подтиповете на допамина и серотонина, може да обясни някои от другите клинични ефекти на арипипразол. Дози арипипразол в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно при здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо намаление на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, в каудатното ядро и путамена, отчетено чрез позитронно-емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици) плацебо-контролирани проучвания с участието на 1 228 възрастни пациенти с шизофрения, проявяваща се с позитивни или негативни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Арипипразол е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължаваща терапия при възрастни пациенти, показали първоначален отговор на лечението. В проучване, контролирано с халоперидол, делът на пациентите с поддържан отговор към лекарствения продукт на 52-та седмица е сходен в двете групи (арипипразол 77 % и халоперидол 73 %). Общата честота на завършване на проучването е значително по-висока при пациентите, лекувани с арипипразол (43 %), в сравнение с халоперидол (30 %). Действителните стойности по оценъчните скали, използвани като вторични крайни точки, включително PANSS и Скалата за оценка на депресия на Montgomery-Åsberg (MADRS), показват значимо подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при възрастни стабилизирани пациенти с хронична шизофрения арипипразол показва значимо по-голямо намаление на честотата на рецидив – 34 % в групата с арипипразол и 57 % в плацебо групата. Наддаване на тегло В клиничните проучвания не е показано, че арипипразол предизвиква клинично значимо наддаване на тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойно-сляпо, международно проучване при шизофрения, включващо 314 възрастни пациенти, в което първичната крайна точка е наддаване на тегло, значимо по-малко пациенти имат поне 7 % наддаване на тегло спрямо изходното (т.е. наддаване от поне 5,6 kg при средно изходно тегло ~80,5 kg) при арипипразол (n = 18, или 13 % от подлежащите на оценка пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33 % от подлежащите на оценка пациенти). Липидни параметри В обобщен анализ на липидните параметри от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни не е показано, че арипипразол предизвиква клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценени във всички проучвания при всички дози арипипразол (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол (0,3 %), е сходна с тази при плацебо (0,2 %). При пациентите, получаващи арипипразол, средното време до настъпване е 42 дни, а средната продължителност – 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол, е 0,4 % в сравнение с 0,02 % при пациентите, лекувани с плацебо. При пациентите, получаващи арипипразол, средното време до настъпване е 30 дни, а средната продължителност – 194 дни. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I В две 3-седмични, с гъвкаво дозиране, плацебо-контролирани монотерапевтични проучвания с участието на пациенти с маниен или смесен епизод при Биполярно разстройство тип I арипипразол демонстрира превъзходна ефикасност спрямо плацебо за намаляване на манийните симптоми в продължение на 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със или без психотични прояви и със или без бързо-циклично протичане. В едно 3-седмично, с фиксирано дозиране, плацебо-контролирано монотерапевтично проучване с участието на пациенти с маниен или смесен епизод при Биполярно разстройство тип I арипипразол не успява да демонстрира превъзходна ефикасност спрямо плацебо. В две 12-седмични, плацебо- и активно контролирани монотерапевтични проучвания при пациенти с маниен или смесен епизод при Биполярно разстройство тип I, със или без психотични прояви, арипипразол демонстрира превъзходна ефикасност спрямо плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефекта, сравнимо с литий или халоперидол, на 12-та седмица. Арипипразол демонстрира също сравнима част от пациентите в симптоматична ремисия от мания спрямо литий или халоперидол на 12-та седмица. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на пациенти с маниен или смесен епизод при Биполярно разстройство тип I, със или без психотични прояви, които са с частична липса на отговор към монотерапия с литий или валпроат в продължение на 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на арипипразол като адювантна терапия води до превъзходна ефикасност за намаляване на манийните симптоми в сравнение с монотерапия с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично продължение, при пациенти с мания, постигнали ремисия с арипипразол по време на фаза на стабилизиране преди рандомизация, арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо за предотвратяване на биполярен рецидив, основно за предотвратяване на рецидив към мания, но не успява да демонстрира превъзходство спрямо плацебо за предотвратяване на рецидив към депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод при Биполярно разстройство тип I, които са постигнали продължителна ремисия (Скала на Young за оценка на мания [YMRS] и MADRS с общ резултат ≤ 12) с арипипразол (10 mg/ден до 30 mg/ден) като адювант към литий или валпроат в продължение на 12 последователни седмици, адювантният арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо с 46 % намален риск (съотношение на риска 0,54) за предотвратяване на биполярен рецидив и 65 % намален риск (съотношение на риска 0,35) за предотвратяване на рецидив към мания спрямо адювантно плацебо, но не успява да демонстрира превъзходство спрямо плацебо за предотвратяване на рецидив към депресия. Адювантният арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо по вторичния показател в скалата за Клинично глобално впечатление - биполярен вариант (CGI-BP) Тежест на заболяването (SOI; мания). В това проучване пациентите са разпределени от изследователите към монотерапия с литий или валпроат с отворен етикет за определяне на частична липса на отговор. Пациентите са стабилизирани в продължение на поне 12 последователни седмици с комбинацията от арипипразол и същия стабилизатор на настроението. Стабилизираните пациенти след това са рандомизирани да продължат със същия стабилизатор на настроението с двойно-сляп арипипразол или плацебо. Четири подгрупи със стабилизатори на настроението са оценени във фазата на рандомизация: арипипразол + литий; арипипразол + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Честотите по Kaplan-Meier за рецидив към някакъв епизод на настроението за рамото с адювантно лечение са 16 % при арипипразол + литий и 18 % при арипипразол + валпроат в сравнение с 45 % при плацебо + литий и 19 % при плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при юноши В 6-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на 302 юноши с шизофрения (13 до 17 години), проявяваща се с позитивни или негативни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В подгрупов анализ на пациентите юноши на възраст 15 до 17 години, представляващи 74 % от общо включената популация, поддържане на ефекта е наблюдавано в продължение на 26-седмичното отворено продължение на проучването. В 60- до 89-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши (n = 146; на възраст 13 до 17 години) с шизофрения е налице статистически значима разлика в честотата на рецидив на психотичните симптоми между групите с арипипразол (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точковата оценка на съотношението на риска (HR) е 0,461 (95 % доверителен интервал, 0,242 до 0,879) в цялата популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за участници на възраст 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за участници на възраст 15 до 17 години. Въпреки това оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) не е прецизна, отразявайки по-малкия брой участници в тази група (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), а доверителният интервал за тази оценка (вариращ от 0,151 до 1,628) не позволява да се направят заключения за наличие на терапевтичен ефект. За разлика от това, 95 % доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) е 0,242 до 0,879 и следователно при по-възрастните пациенти може да се заключи терапевтичен ефект. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I при деца и юноши Арипипразол е проучен в 30-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на 296 деца и юноши (10 до 17 години), които отговарят на критериите по DSM-IV (Диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства) за Биполярно разстройство тип I с манийни или смесени епизоди със или без психотични прояви и са имали резултат по YMRS ≥ 20 на изходно ниво. Сред пациентите, включени в първичния анализ за ефикасност, 139 пациенти имат настояща съпътстваща диагноза ADHD. Арипипразол е превъзхождащ плацебо при промяната спрямо изходното ниво на 4-та и 12-та седмица по общия резултат по Y-MRS. В post-hoc анализ подобрението спрямо плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстваща ADHD в сравнение с групата без ADHD, при която няма разлика спрямо плацебо. Не е установено предотвратяване на рецидив. Най-честите нежелани реакции, възникнали по време на лечението сред пациентите, получаващи 30 mg, са екстрапирамидно разстройство (28,3 %), сънливост (27,3 %), главоболие (23,2 %) и гадене (14,1 %). Средното наддаване на тегло в 30-седмичния период на лечение е 2,9 kg в сравнение с 0,98 kg при пациентите, лекувани с плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Арипипразол е проучен при пациенти на възраст 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкаво дозиране (2 mg/ден до 15 mg/ден) и едно с фиксирано дозиране (5 mg/ден, 10 mg/ден или 15 mg/ден)] и в едно 52-седмично проучване с отворен етикет. Дозирането в тези проучвания започва от 2 mg/ден, увеличава се до 5 mg/ден след една седмица и се увеличава с 5 mg/ден на седмични стъпки до целевата доза. Над 75 % от пациентите са на възраст под 13 години. Арипипразол демонстрира статистически превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо по подскалата за Раздразнителност на Контролния списък за отклоняващо се поведение. Клиничната релевантност на това откритие обаче не е установена. Профилът на безопасност включва наддаване на тегло и промени в нивата на пролактин. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е ограничена до 52 седмици. В обобщените проучвания честотата на ниски серумни нива на пролактин при жените (< 3 ng/mL) и мъжете (< 2 ng/mL) при пациентите, лекувани с арипипразол, е съответно 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %). В плацебо-контролираните проучвания средното наддаване на тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за арипипразол. Арипипразол е проучен и в плацебо-контролирано дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмично стабилизиране с арипипразол (2 mg/ден до 15 mg/ден) пациентите със стабилен отговор са или поддържани на арипипразол, или преминават на плацебо за допълнителни 16 седмици. Честотите на рецидив по Kaplan-Meier на 16-та седмица са 35 % за арипипразол и 52 % за плацебо; съотношението на риска за рецидив в рамките на 16 седмици (арипипразол/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното наддаване на тегло през фазата на стабилизиране (до 26 седмици) с арипипразол е 3,2 kg, а допълнително средно увеличение от 2,2 kg за арипипразол в сравнение с 0,6 kg за плацебо е наблюдавано във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидните симптоми са основно докладвани по време на фазата на стабилизиране при 17 % от пациентите, като тремор представлява 6,5 %. Тикове, свързани с разстройство на Tourette при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Ефикасността на арипипразол е проучена при педиатрични участници с разстройство на Tourette (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 8-седмично проучване с дизайн с фиксирана доза, базиран на теглото, в диапазона на дозата 5 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза 2 mg. Пациентите са на възраст 7 до 17 години и са с среден резултат от 30 по Общ резултат за тикове по Скалата на Yale за глобална тежест на тиковете (TTS-YGTSS) на изходно ниво. Арипипразол показва подобрение по TTS-YGTSS при промяна спрямо изходно ниво до 8-ма седмица от 13,35 за групата с ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата с висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в плацебо групата. Ефикасността на арипипразол при педиатрични участници със синдром на Tourette (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена и в гъвкав диапазон на дозата 2 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза 2 mg в 10-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст 6 до 18 години и са с среден резултат от 29 по TTS-YGTSS на изходно ниво. Групата с арипипразол показва подобрение от 14,97 по TTS-YGTSS при промяна спрямо изходно ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в плацебо групата. И в двете тези краткосрочни проучвания клиничната релевантност на находките за ефикасност не е установена, като се има предвид големината на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо ефект и неясните ефекти по отношение на психо-социалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на арипипразол при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за представяне на резултатите от проучванията с ABILIFY при една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на шизофрения и при лечение на биполярно афективно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно педиатрична употреба).