Abilify Maintena

Farmacotherapeutische groep: psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis berust op een combinatie van partieel agonisme op dopamine D 2 - en serotonine 5-HT 1A -receptoren en antagonisme op serotonine 5-HT 2A -receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D 2 - en D 3 -, serotonine 5-HT 1A - en 5-HT 2A -receptoren en een matige affiniteit voor dopamine D 4 -, serotonine 5-HT 2C - en 5-HT 7 -, alfa-1-adrenerge en histamine H 1 -receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine- en serotoninesubtypen kan enkele andere klinische effecten van aripiprazol verklaren. Doses aripiprazol variërend van 0,5 mg tot 30 mg, eenmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde proefpersonen, gaven een dosisafhankelijke verlaging van de binding van 11 C-racloprid, een D 2 /D 3 -receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gedetecteerd met positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken), placebogecontroleerde studies met 1.228 volwassen schizofreniepatiënten met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen ten opzichte van placebo. Aripiprazol is werkzaam bij het handhaven van de klinische verbetering tijdens onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met initiële respons op behandeling. In een haloperidolgecontroleerde studie was het percentage responders dat de respons op het geneesmiddel na 52 weken behield vergelijkbaar in beide groepen (aripiprazol 77% en haloperidol 73%). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger bij patiënten met aripiprazol (43%) dan met haloperidol (30%). De actuele scores op beoordelingsschalen die als secundaire eindpunten werden gebruikt, waaronder PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol. In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie bij volwassen gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie had aripiprazol een significant grotere afname van de recidiefkans, 34% in de aripiprazolgroep en 57% in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische studies is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante gewichtstoename veroorzaakt. In een 26 weken durende, olanzapinegecontroleerde, dubbelblinde, multinationale studie naar schizofrenie waaraan 314 volwassen patiënten deelnamen en waarin het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten een gewichtstoename van ten minste 7% ten opzichte van baseline (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld basisgewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (n = 18, of 13% van de evalueerbare patiënten), vergeleken met olanzapine (n = 45, of 33% van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische studies bij volwassenen is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante veranderingen induceert in de spiegels van totaal cholesterol, triglyceriden, High Density Lipoprotein (HDL) en Low Density Lipoprotein (LDL). Prolactine De prolactinespiegels werden geëvalueerd in alle studies met alle doses aripiprazol (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij met aripiprazol behandelde patiënten (0,3%) was vergelijkbaar met die van placebo (0,2%). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij met aripiprazol behandelde patiënten was 0,4%, vergeleken met 0,02% bij met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, flexibel gedoseerde, placebogecontroleerde monotherapiestudies bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis vertoonde aripiprazol een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in vermindering van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze studies omvatten patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een rapid-cyclingbeloop. In één 3 weken durende, vast gedoseerde, placebogecontroleerde monotherapiestudie bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis kon aripiprazol geen superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aantonen. In twee 12 weken durende, placebo- en actief gecontroleerde monotherapiestudies bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, vertoonde aripiprazol een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en een behoud van effect dat vergelijkbaar was met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol toonde ook een vergelijkbaar aandeel patiënten in symptomatische remissie van manie als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken bij therapeutische serumspiegels gedeeltelijk niet hadden gereageerd op monotherapie met lithium of valproaat, leidde toevoeging van aripiprazol als adjuvante therapie tot een superieure werkzaamheid in vermindering van manische symptomen ten opzichte van monotherapie met lithium of valproaat. In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie, gevolgd door een verlenging van 74 weken, bij manische patiënten die tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie remissie bereikten met aripiprazol, toonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo aan in het voorkomen van bipolair recidief, voornamelijk in het voorkomen van recidief naar manie, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen in het voorkomen van recidief naar depressie. In een 52 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een huidige manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die aanhoudende remissie bereikten (Young Mania Rating Scale [YMRS] en MADRS met totale scores ≤ 12) met aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) als adjuvans bij lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, toonde adjuvant aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo aan met een 46% verminderd risico (hazard ratio van 0,54) in het voorkomen van bipolair recidief en een 65% verminderd risico (hazard ratio van 0,35) in het voorkomen van recidief naar manie ten opzichte van adjuvante placebo, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen in het voorkomen van recidief naar depressie. Adjuvant aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo aan op de secundaire uitkomstmaat Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie) scores. In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan open-label monotherapie met lithium of valproaat om gedeeltelijke non-respons vast te stellen. Patiënten werden ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblind aripiprazol of placebo. In de gerandomiseerde fase werden vier subgroepen met stemmingsstabilisator beoordeeld: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief naar enige stemmingsepisode voor de adjuvante behandelingsarm waren 16% bij aripiprazol + lithium en 18% bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45% bij placebo + lithium en 19% bij placebo + valproaat. Pediatrische populatie Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durende, placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen ten opzichte van placebo. In een subanalyse van adolescente patiënten in de leeftijd van 15 tot 17 jaar, die 74% van de totaal geïncludeerde populatie vertegenwoordigden, werd behoud van effect waargenomen gedurende de 26 weken durende open-labelverlengingsstudie. In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij adolescente proefpersonen (n = 146; 13 tot 17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in recidiefkans van psychotische symptomen tussen de aripiprazol- (19,39%) en placebogroep (37,50%). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95%-betrouwbaarheidsinterval: 0,242 tot 0,879) in de volledige populatie. In subgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar vergeleken met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, hetgeen het kleinere aantal proefpersonen in die groep weerspiegelt (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (variërend van 0,151 tot 1,628) liet geen conclusies toe over de aanwezigheid van een behandeleffect. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) was daarentegen 0,242 tot 0,879 en derhalve kon een behandeleffect bij oudere patiënten worden geconcludeerd. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende, placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episoden met of zonder psychotische kenmerken en bij baseline een YMRS-score ≥ 20 hadden. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse waren opgenomen, hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo wat betreft verandering ten opzichte van baseline in week 4 en week 12 op de Y-MRS-totaalscore. In een post-hoc-analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij de patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD, vergeleken met de groep zonder ADHD, waar er geen verschil met placebo was. Recidiefpreventie werd niet vastgesteld. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen bij patiënten die 30 mg kregen, waren extrapiramidale stoornis (28,3%), somnolentie (27,3%), hoofdpijn (23,2%) en misselijkheid (14,1%). De gemiddelde gewichtstoename in het behandelingsinterval van 30 weken bedroeg 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij met placebo behandelde patiënten. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één met flexibele dosering (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en één met vaste dosering (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durende open-labelstudie. De dosering in deze studies werd gestart op 2 mg/dag, na een week verhoogd tot 5 mg/dag en wekelijks verhoogd met stappen van 5 mg/dag tot de streefdosis. Meer dan 75% van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde een statistisch superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo op de subschaal Prikkelbaarheid van de Aberrant Behaviour Checklist. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van de langetermijn-veiligheidsstudie was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde studies was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7%) en 258/298 (86,6%). In de placebogecontroleerde studies bedroeg de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde langetermijn-onderhoudsstudie. Na 13 tot 26 weken stabilisatie met aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons ofwel op aripiprazol gehandhaafd ofwel vervangen door placebo gedurende nog 16 weken. De Kaplan-Meier-recidiefpercentages in week 16 waren 35% voor aripiprazol en 52% voor placebo; de hazard ratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet-statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename tijdens de stabilisatiefase (tot 26 weken) met aripiprazol bedroeg 3,2 kg, en een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol vergeleken met 0,6 kg voor placebo werd waargenomen in de tweede fase (16 weken) van de studie. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gerapporteerd tijdens de stabilisatiefase bij 17% van de patiënten, waarbij tremor 6,5% voor zijn rekening nam. Tics geassocieerd met de stoornis van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met de stoornis van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 8 weken met een vast gedoseerd, op gewicht gebaseerd behandelgroepontwerp over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg. De patiënten waren 7 tot 17 jaar oud en vertoonden bij baseline een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol toonde een verbetering op de TTS-YGTSS-verandering ten opzichte van baseline tot week 8 van 13,35 voor de lage-dosisgroep (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de hoge-dosisgroep (10 mg of 20 mg) vergeleken met een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd tevens geëvalueerd over een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg, in een 10 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Zuid-Korea. De patiënten waren 6 tot 18 jaar en vertoonden bij baseline een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep toonde een verbetering van 14,97 op de TTS-YGTSS-verandering ten opzichte van baseline tot week 10 vergeleken met een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide kortdurende studies is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gelet op de omvang van het behandeleffect vergeleken met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten op het psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar wat betreft de werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende stoornis. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting opgeschort om de resultaten in te dienen van studies met ABILIFY in een of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).