Abilify Maintena

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolün şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerindeki kısmi agonizm ile serotonin 5-HT2A reseptörlerindeki antagonizmin birleşimi aracılığıyla sağlandığı öne sürülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite hayvan modellerinde antagonist özellikler, dopaminerjik hipoaktivite hayvan modellerinde ise agonist özellikler sergilemiştir. Aripiprazol in vitro olarak dopamin D2 ve D3, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine yüksek bağlanma afinitesi; dopamin D4, serotonin 5-HT2C ve 5-HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine orta düzeyde afinite göstermiştir. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiş; muskarinik reseptörlere kayda değer bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle etkileşim, aripiprazolün diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı bireylere 2 hafta boyunca günde bir kez uygulanan 0,5 mg ila 30 mg aralığındaki aripiprazol dozları, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan, bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin kaudat ve putamendeki bağlanmasında doza bağımlı bir azalma meydana getirmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilik Erişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 1.228 erişkin şizofreni hastasını kapsayan üç adet kısa süreli (4 ila 6 hafta), plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla iyileşme sağlamıştır. Aripiprazol, başlangıçta tedaviye yanıt veren erişkin hastalarda devam tedavisi süresince klinik iyileşmenin korunmasında etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtı sürdüren yanıtlayan hasta oranı her iki grupta benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Genel tamamlama oranı, aripiprazol kullanan hastalarda (%43) haloperidole kıyasla (%30) anlamlı olarak daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil ikincil son nokta olarak kullanılan derecelendirme ölçeklerinin gerçek skorları, haloperidole göre anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Kronik şizofrenisi olan, stabilize edilmiş erişkin hastalarda yürütülen 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada aripiprazol nüks oranında anlamlı şekilde daha fazla azalma sağlamış olup, bu oran aripiprazol grubunda %34, plasebo grubunda %57'dir. Kilo artışı Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına yol açtığı gösterilmemiştir. 314 erişkin hastayı kapsayan ve birincil son noktanın kilo artışı olduğu, şizofrenide 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu bir çalışmada, aripiprazol alan hastalarda (n = 18 ya da değerlendirilebilir hastaların %13'ü) başlangıca göre en az %7 kilo artışı (yani ~80,5 kg'lık ortalama başlangıç ağırlığı için en az 5,6 kg artış) gösteren hasta sayısı, olanzapin alan hastalara (n = 45 ya da değerlendirilebilir hastaların %33'ü) kıyasla anlamlı şekilde daha düşük olmuştur. Lipid parametreleri Erişkinlerde yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametrelerine ilişkin bir havuzlanmış analizde, aripiprazolün toplam kolesterol, trigliseritler, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak anlamlı değişikliklere yol açtığı gösterilmemiştir. Prolaktin Prolaktin düzeyleri, aripiprazolün tüm dozlarındaki tüm çalışmalarda değerlendirilmiştir (n = 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktin insidansı (%0,3), plasebo ile benzerdir (%0,2). Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 42 gün, medyan süre 34 gündür. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktin insidansı %0,4 olup, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,02'dir. Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 30 gün, medyan süre 194 gündür. Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizotu olan hastaları kapsayan iki adet 3 haftalık, esnek dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3 hafta boyunca manik semptomların azaltılmasında plaseboya üstün etkililik göstermiştir. Bu çalışmalar, psikotik özellikleri olan veya olmayan ve hızlı döngülü seyri olan veya olmayan hastaları kapsamıştır. Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizotu olan hastaları kapsayan 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında aripiprazol, plaseboya üstün etkililik gösterememiştir. Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizotu olan, psikotik özellikleri bulunan ya da bulunmayan hastalarda yürütülen iki adet 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3. haftada plaseboya üstün etkililik ve 12. haftada lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir bir etki idamesi göstermiştir. Aripiprazol ayrıca 12. haftada maniden semptomatik remisyonda olan hasta oranı bakımından lityum veya haloperidole benzer sonuçlar göstermiştir. Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizotu olan, psikotik özellikleri bulunan ya da bulunmayan ve terapötik serum düzeylerinde 2 hafta boyunca lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastaları kapsayan 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol eklenmesi, manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisinden üstün etkililik sağlamıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon evresinde aripiprazol ile remisyona ulaşan manik hastalarda yürütülen 26 haftalık, plasebo kontrollü çalışma ile ardından gelen 74 haftalık uzatma çalışmasında, aripiprazol bipolar nüksün önlenmesinde, özellikle de maniye doğru nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük göstermiş, ancak depresyona doğru nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük gösterememiştir. Bipolar I Bozukluğunun güncel manik veya karma epizotu olan, lityum veya valproat ek tedavisine eklenen aripiprazol (10 mg/gün - 30 mg/gün) ile arka arkaya 12 hafta boyunca sürdürülen remisyona (Genç Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam skoru ≤ 12) ulaşan hastalarda yürütülen 52 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol bipolar nüksü önlemede %46 azalmış risk (tehlike oranı 0,54) ve maniye doğru nüksü önlemede %65 azalmış risk (tehlike oranı 0,35) ile ek plaseboya üstünlük göstermiş; ancak depresyona doğru nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterememiştir. Ek aripiprazol, ikincil sonuç ölçütü olan Klinik Global İzlenim - Bipolar versiyonu (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) skorlarında da plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada hastalar, kısmi yanıtsızlığın belirlenmesi amacıyla araştırmacılar tarafından açık etiketli lityum veya valproat monoterapisine atanmıştır. Hastalar, aripiprazol ile aynı duygudurum dengeleyicinin kombinasyonu ile en az 12 hafta boyunca arka arkaya stabilize edilmiştir. Stabilize hastalar daha sonra çift kör aripiprazol veya plasebo ile birlikte aynı duygudurum dengeleyiciyi sürdürmek üzere randomize edilmiştir. Randomize edilen evrede dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolu için herhangi bir duygudurum epizotuna nüks bakımından Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityum'da %16, aripiprazol + valproat'ta %18 iken plasebo + lityum'da %45 ve plasebo + valproat'ta %19 olarak gerçekleşmiştir. Pediyatrik popülasyon Adolesanlarda şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 302 adolesan şizofreni hastasını (13-17 yaş) kapsayan 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Toplam kaydedilen popülasyonun %74'ünü oluşturan 15-17 yaş arası adolesan hastalarda yapılan bir alt analizde, 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması boyunca etkinin sürdürüldüğü gözlenmiştir. Şizofrenisi olan adolesan deneklerde (n = 146; 13-17 yaş) yürütülen 60-89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında psikotik semptomların nüks oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmuştur. Tehlike oranının (HR) nokta tahmini, tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242 ile 0,879) olmuştur. Alt grup analizlerinde HR'nin nokta tahmini, 13-14 yaş denekler için 0,495, 15-17 yaş denekler için 0,454 olmuştur. Ancak, daha genç (13-14 yaş) gruptaki HR tahmini, bu gruptaki daha az sayıda deneği yansıtarak (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) kesin değildir ve bu tahmin için güven aralığı (0,151 ile 1,628 arasında) tedavi etkisinin varlığı konusunda sonuç çıkarılmasına izin vermemiştir. Buna karşılık, daha büyük alt gruptaki (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) HR için %95 güven aralığı 0,242 ile 0,879 olup, daha büyük hastalarda bir tedavi etkisi sonucuna varılabilir. Çocuklarda ve adolesanlarda Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Aripiprazol, başlangıçta YMRS skoru ≥ 20 olan, psikotik özellikli veya özelliksiz manik veya karma epizotlarla Bipolar I Bozukluğu için DSM-IV (Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) kriterlerini karşılayan 296 çocuk ve adolesanı (10-17 yaş) kapsayan 30 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkililik analizine dahil edilen hastalar arasında 139 hastanın güncel komorbid DEHB tanısı bulunmuştur. Aripiprazol, Y-MRS toplam skorunda 4. ve 12. haftada başlangıca göre değişimde plaseboya üstün olmuştur. Bir post-hoc analizde, plaseboya göre iyileşme, plaseboyla fark bulunmayan DEHB'siz gruba kıyasla DEHB komorbiditesi olan hastalarda daha belirgin olmuştur. Nüks önleme kanıtlanmamıştır. 30 mg alan hastalar arasında en sık görülen tedaviye bağlı advers olaylar ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) olmuştur. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg iken 2,9 kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda otistik bozuklukla ilişkili irritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol, 6 ila 17 yaş arası hastalarda iki adet 8 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek dozlu (2 mg/gün - 15 mg/gün) ve biri sabit dozlu (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda doz, 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve hedef doza ulaşılana kadar haftalık 5 mg/gün artışlarla yükseltilmiştir. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşından küçüktür. Aripiprazol, Aberan Davranış Kontrol Listesi İrritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkililik göstermiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Güvenlilik profili, kilo artışı ve prolaktin düzeylerinde değişiklikleri içermiştir. Uzun süreli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlı tutulmuştur. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen kadın (< 3 ng/mL) ve erkek (< 2 ng/mL) hastalarda düşük serum prolaktin düzeylerinin insidansı sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortalama kilo artışı plasebo için 0,4 kg, aripiprazol için 1,6 kg olmuştur. Aripiprazol ayrıca plasebo kontrollü, uzun süreli bir idame çalışmasında incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün - 15 mg/gün) ile 13-26 haftalık stabilizasyonun ardından, stabil yanıtı olan hastalar 16 hafta daha aripiprazol ile sürdürülmüş veya plasebo ile değiştirilmiştir. 16. haftadaki Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35 ve plasebo için %52 olmuş; 16 hafta içinde nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark) olarak hesaplanmıştır. Aripiprazol ile stabilizasyon evresinde (26 haftaya kadar) ortalama kilo artışı 3,2 kg olmuş ve çalışmanın ikinci evresinde (16 hafta) plasebo için 0,6 kg'a kıyasla aripiprazol için ortalama 2,2 kg'lık ek bir artış gözlenmiştir. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon evresinde hastaların %17'sinde bildirilmiş olup tremor %6,5'ini oluşturmuştur. Pediyatrik hastalarda Tourette bozukluğu ile ilişkili tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolün etkililiği, Tourette bozukluğu olan pediyatrik deneklerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44) 5 mg/gün ila 20 mg/gün doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda sabit doz, ağırlık temelli tedavi grubu tasarımı kullanılarak yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 8 haftalık bir çalışmada incelenmiştir. Hastalar 7 ila 17 yaş arası olup başlangıçta Yale Global Tik Şiddet Ölçeğinde Toplam Tik Skorunda (TTS-YGTSS) ortalama 30 puanla başvurmuştur. Aripiprazol, başlangıçtan 8. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde düşük doz grubu (5 mg veya 10 mg) için 13,35 ve yüksek doz grubu (10 mg veya 20 mg) için 16,94 iyileşme göstermiş; bu değer plasebo grubundaki 7,09'luk iyileşmeye karşılık gelmektedir. Aripiprazolün Tourette sendromu olan pediyatrik deneklerdeki etkililiği (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29) ayrıca Güney Kore'de yürütülen 10 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 2 mg/gün ila 20 mg/gün esnek doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda değerlendirilmiştir. Hastalar 6 ila 18 yaş arası olup başlangıçta TTS-YGTSS'de ortalama 29 puanla başvurmuştur. Aripiprazol grubu, plasebo grubundaki 9,62'lik iyileşmeye karşılık başlangıçtan 10. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde 14,97'lik bir iyileşme göstermiştir. Bu kısa süreli çalışmaların her ikisinde de, tedavi etkisinin büyüklüğünün büyük plasebo etkisine kıyasla durumu ve psiko-sosyal işlevsellik açısından belirsiz etkiler göz önüne alındığında, etkililik bulgularının klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Bu dalgalı bozuklukta aripiprazolün etkililiği ve güvenliliği ile ilgili uzun süreli veri bulunmamaktadır. Avrupa İlaç Ajansı, ABILIFY ile şizofreni ve bipolar afektif bozukluk tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda yürütülen çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).