Abilify Maintena

Фармакотерапевтическая группа: психолептики, прочие антипсихотические средства, код АТХ: N05AX12 Механизм действия Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлена сочетанием частичного агонизма в отношении дофаминовых рецепторов D2 и серотониновых рецепторов 5-HT1A, а также антагонизма в отношении серотониновых рецепторов 5-HT2A. В моделях на животных арипипразол проявлял антагонистические свойства при дофаминергической гиперактивности и агонистические свойства при дофаминергической гипоактивности. In vitro арипипразол демонстрировал высокое сродство к дофаминовым рецепторам D2 и D3, серотониновым рецепторам 5-HT1A и 5-HT2A и умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D4, серотониновым рецепторам 5-HT2C и 5-HT7, α1-адренорецепторам и гистаминовым рецепторам H1. Арипипразол также проявлял умеренное сродство к участку обратного захвата серотонина и не имел значимого сродства к мускариновым рецепторам. Взаимодействием с рецепторами, отличными от подтипов дофаминовых и серотониновых, могут объясняться некоторые иные клинические эффекты арипипразола. Применение арипипразола в дозах от 0,5 мг до 30 мг один раз в сутки здоровым добровольцам в течение 2 недель приводило к дозозависимому снижению связывания 11C-раклоприда — лиганда рецепторов D2/D3 — с хвостатым ядром и скорлупой по данным позитронно-эмиссионной томографии. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Шизофрения В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией, имевших позитивные или негативные симптомы, на фоне терапии арипипразолом отмечалось статистически значимо более выраженное уменьшение психотической симптоматики по сравнению с плацебо. Арипипразол эффективен в поддержании клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, ответивших на лечение на начальном этапе. В исследовании, контролируемом галоперидолом, доля пациентов, сохранивших ответ на лекарственный препарат к 52-й неделе, была сопоставимой в обеих группах (арипипразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Общая частота завершения исследования была значимо выше у пациентов, получавших арипипразол (43 %), чем галоперидол (30 %). Фактические значения по шкалам, использовавшимся в качестве вторичных конечных точек, включая PANSS и шкалу депрессии Монтгомери — Асберг (MADRS), показали значимое улучшение по сравнению с галоперидолом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипипразол обеспечивал значимо большее снижение частоты рецидивов: 34 % в группе арипипразола и 57 % в группе плацебо. Увеличение массы тела В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела. В 26-недельном двойном слепом многонациональном исследовании шизофрении, контролируемом оланзапином, в которое были включены 314 взрослых пациентов и первичной конечной точкой которого было увеличение массы тела, увеличение массы тела не менее чем на 7 % от исходной (то есть на ≥ 5,6 кг при средней исходной массе ~80,5 кг) регистрировалось значимо реже на фоне арипипразола (n = 18, или 13 % оценимых пациентов) по сравнению с оланзапином (n = 45, или 33 % оценимых пациентов). Показатели липидного обмена По данным объединённого анализа показателей липидного обмена в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимые изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Пролактин Уровни пролактина оценивались во всех исследованиях всех доз арипипразола (n = 28 242). Частота гиперпролактинемии или повышения уровня пролактина в сыворотке у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сопоставима с таковой у плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до возникновения составила 42 дня, а медиана продолжительности — 34 дня. Частота гипопролактинемии или снижения уровня пролактина в сыворотке у пациентов, получавших арипипразол, составила 0,4 %, по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до возникновения составила 30 дней, а медиана продолжительности — 194 дня. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа В двух 3-недельных монотерапевтических плацебо-контролируемых исследованиях с гибким режимом дозирования у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа арипипразол продемонстрировал превосходящую плацебо эффективность в отношении уменьшения маниакальных симптомов в течение 3 недель. В эти исследования включали пациентов как с психотическими признаками, так и без них, как с быстроциклическим течением, так и без него. В одном 3-недельном монотерапевтическом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа арипипразол не продемонстрировал превосходства над плацебо. В двух 12-недельных монотерапевтических плацебо- и активно-контролируемых исследованиях у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими признаками или без них, арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо к 3-й неделе и сохранение эффекта, сопоставимое с литием или галоперидолом, к 12-й неделе. К 12-й неделе доля пациентов в симптоматической ремиссии мании на фоне арипипразола была сопоставима с таковой на фоне лития или галоперидола. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими признаками или без них, у которых отмечался частичный ответ на монотерапию литием или вальпроатом в течение 2 недель при терапевтических концентрациях в сыворотке, добавление арипипразола в качестве адъювантной терапии обеспечило превосходящую эффективность в уменьшении маниакальных симптомов по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с последующей 74-недельной фазой продолжения у пациентов с манией, достигших ремиссии на фоне арипипразола в стабилизационной фазе перед рандомизацией, арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо в предотвращении рецидива биполярного расстройства, главным образом в предотвращении рецидива в виде мании, однако не показал превосходства над плацебо в предотвращении рецидива в виде депрессии. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, достигших устойчивой ремиссии (общий балл по шкале мании Янга [YMRS] и MADRS ≤ 12) на фоне арипипразола (10–30 мг/сут) в качестве адъювантной терапии к литию или вальпроату в течение 12 последовательных недель, адъювантное применение арипипразола продемонстрировало превосходство над плацебо со снижением риска на 46 % (отношение рисков 0,54) в предотвращении рецидива биполярного расстройства и снижением риска на 65 % (отношение рисков 0,35) в предотвращении рецидива в виде мании по сравнению с адъювантным плацебо, однако не продемонстрировало превосходства над плацебо в предотвращении рецидива в виде депрессии. Адъювантный арипипразол превосходил плацебо по вторичному показателю — баллу тяжести заболевания (SOI; мания) по шкале клинического общего впечатления — биполярная версия (CGI-BP). В этом исследовании пациентов распределяли исследователи на открытую монотерапию литием или вальпроатом для определения частичного отсутствия ответа. Пациентов стабилизировали в течение не менее 12 последовательных недель сочетанием арипипразола и того же нормотимика. Стабилизированных пациентов далее рандомизировали для продолжения приёма того же нормотимика с двойным слепым арипипразолом или плацебо. В рандомизированной фазе оценивались четыре подгруппы по нормотимику: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат. Частоты рецидива любого аффективного эпизода по Каплану — Майеру в группах адъювантного лечения составили 16 % для арипипразола + лития и 18 % для арипипразола + вальпроата по сравнению с 45 % для плацебо + лития и 19 % для плацебо + вальпроата. Дети и подростки Шизофрения у подростков В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 подростков с шизофренией (13–17 лет), имевших позитивные или негативные симптомы, на фоне арипипразола отмечалось статистически значимо более выраженное уменьшение психотической симптоматики по сравнению с плацебо. При субанализе пациентов в возрасте 15–17 лет, составлявших 74 % всей включённой популяции, сохранение эффекта наблюдалось в течение 26-недельного открытого расширенного исследования. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 60–89 недель с участием подростков (n = 146; 13–17 лет) с шизофренией наблюдалось статистически значимое различие в частоте рецидива психотической симптоматики между группами арипипразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка отношения рисков (HR) составила 0,461 (95 % доверительный интервал 0,242–0,879) во всей популяции. При подгрупповом анализе точечная оценка HR составила 0,495 для пациентов 13–14 лет по сравнению с 0,454 для пациентов 15–17 лет. Однако оценка HR для младшей группы (13–14 лет) была неточной, что отражает меньшее число пациентов в этой группе (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), и доверительный интервал этой оценки (от 0,151 до 1,628) не позволил сделать вывод о наличии лечебного эффекта. В отличие от этого 95 % доверительный интервал HR в старшей подгруппе (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) составил 0,242–0,879, что позволило сделать вывод о лечебном эффекте у пациентов старшего возраста. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у детей и подростков Арипипразол изучался в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (10–17 лет), удовлетворявших критериям DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими признаками или без них и имевших балл по YMRS ≥ 20 исходно. Среди пациентов, включённых в первичный анализ эффективности, у 139 имелся сопутствующий диагноз СДВГ. Арипипразол превосходил плацебо по изменению общего балла Y-MRS от исходного к 4-й и 12-й неделям. При post-hoc анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующим СДВГ, чем в группе без СДВГ, где различий с плацебо не отмечалось. Предотвращение рецидива не установлено. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими на фоне терапии, у пациентов, получавших 30 мг, были экстрапирамидные нарушения (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный интервал терапии составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо. Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством, у детей и подростков (см. раздел 4.2) Арипипразол изучался у пациентов в возрасте 6–17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одно с гибким режимом дозирования (2–15 мг/сут) и одно с фиксированной дозой (5 мг/сут, 10 мг/сут или 15 мг/сут)] и в одном 52-недельном открытом исследовании. Начальная доза в этих исследованиях составляла 2 мг/сут с повышением до 5 мг/сут через одну неделю и далее с еженедельными приращениями по 5 мг/сут до достижения целевой дозы. Более 75 % пациентов были моложе 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически значимо превосходящую плацебо эффективность по субшкале раздражительности контрольного перечня аберрантного поведения. Однако клиническая значимость этого результата не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменения уровней пролактина. Длительность долгосрочного исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объединённых исследованиях частота низких уровней сывороточного пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл), получавших арипипразол, составила 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составило 0,4 кг для плацебо и 1,6 кг для арипипразола. Арипипразол также изучался в плацебо-контролируемом долгосрочном поддерживающем исследовании. После 13–26-недельной стабилизации на арипипразоле (2–15 мг/сут) пациентов со стабильным ответом либо продолжали лечить арипипразолом, либо переводили на плацебо в течение последующих 16 недель. Частоты рецидивов по Каплану — Майеру к 16-й неделе составили 35 % для арипипразола и 52 % для плацебо; отношение рисков рецидива в течение 16 недель (арипипразол/плацебо) составило 0,57 (различие статистически незначимо). Среднее увеличение массы тела за стабилизационную фазу (до 26 недель) на арипипразоле составило 3,2 кг, во второй фазе исследования (16 недель) отмечено дополнительное среднее увеличение на 2,2 кг для арипипразола по сравнению с 0,6 кг для плацебо. Экстрапирамидные симптомы регистрировались преимущественно в стабилизационной фазе у 17 % пациентов, при этом тремор составил 6,5 %. Тики, связанные с синдромом Туретта, у детей и подростков (см. раздел 4.2) Эффективность арипипразола изучалась у детей и подростков с синдромом Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с фиксированной массозависимой дозой в диапазоне от 5 до 20 мг/сут и начальной дозой 2 мг. Возраст пациентов составлял 7–17 лет, исходный средний балл по общему баллу тиков шкалы Йельской глобальной оценки тяжести тиков (TTS-YGTSS) — 30. Арипипразол показал улучшение по TTS-YGTSS от исходного к 8-й неделе на 13,35 в группе низкой дозы (5 или 10 мг) и на 16,94 в группе высокой дозы (10 или 20 мг) по сравнению с улучшением 7,09 в группе плацебо. Эффективность арипипразола у детей и подростков с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивалась в гибком диапазоне доз 2–20 мг/сут с начальной дозой 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом в Южной Корее. Возраст пациентов составлял 6–18 лет, исходный средний балл по TTS-YGTSS — 29. В группе арипипразола отмечено улучшение по TTS-YGTSS от исходного к 10-й неделе на 14,97 по сравнению с улучшением 9,62 в группе плацебо. В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость полученных данных по эффективности не установлена с учётом величины лечебного эффекта по сравнению с большим эффектом плацебо и неясных эффектов в отношении психосоциального функционирования. Долгосрочные данные по эффективности и безопасности арипипразола при этом флуктуирующем расстройстве отсутствуют. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по представлению результатов исследований препарата ABILIFY у одной или нескольких подгрупп детей и подростков при лечении шизофрении и при лечении биполярного аффективного расстройства (информацию о применении в педиатрии см. в разделе 4.2).