Abilium

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код: N05AX12 Механизъм на действие Предполага се, че ефикасността на арипипразол при шизофрения и Биполярно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Арипипразол проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Арипипразол показва висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Арипипразол показва също умерен афинитет на свързване към мястото на обратно поемане на серотонина и липса на значим афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от подтиповете на допамина и серотонина, може да обясни някои от другите клинични ефекти на арипипразол. Дози арипипразол в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно при здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо намаление на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, с каудалното ядро и путамена, регистрирано чрез позитронно-емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици) плацебо-контролирани проучвания с участието на 1228 възрастни пациенти с шизофрения с положителни или отрицателни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Арипипразол е ефективен в поддържането на клиничното подобрение по време на продължаваща терапия при възрастни пациенти, които са показали първоначален терапевтичен отговор. В проучване, контролирано с халоперидол, делът на пациентите с отговор, поддържащи отговора към лекарствения продукт на 52-та седмица, е сходен в двете групи (арипипразол 77 % и халоперидол 73 %). Общата честота на завършване е значимо по-висока за пациентите на арипипразол (43 %) в сравнение с халоперидол (30 %). Действителните стойности на оценъчните скали, използвани като вторични крайни точки, включително PANSS и Скалата за оценка на депресията на Montgomery-Åsberg (MADRS), показват значимо подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при възрастни стабилизирани пациенти с хронична шизофрения арипипразол показва значимо по-голямо намаляване на честотата на рецидиви, 34 % в групата на арипипразол и 57 % в групата на плацебо. Наддаване на тегло В клиничните проучвания не е доказано, че арипипразол индуцира клинично значимо наддаване на тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойно-сляпо, мултинационално проучване на шизофренията, включващо 314 възрастни пациенти, в което първичната крайна точка е наддаването на тегло, значимо по-малко пациенти са имали наддаване на тегло от поне 7 % над изходното (т.е. наддаване от поне 5,6 kg за средно изходно тегло от ~80,5 kg) на арипипразол (n = 18, или 13 % от подлежащите на оценка пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33 % от подлежащите на оценка пациенти). Липидни показатели В обобщен анализ на липидните показатели от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни не е доказано, че арипипразол индуцира клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценени във всички проучвания за всички дози арипипразол (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол (0,3 %), е сходна с тази при плацебо (0,2 %). При пациентите, получаващи арипипразол, медианното време до настъпване е 42 дни, а медианната продължителност — 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол, е 0,4 % в сравнение с 0,02 % при пациентите, лекувани с плацебо. При пациентите, получаващи арипипразол, медианното време до настъпване е 30 дни, а медианната продължителност — 194 дни. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I В две 3-седмични монотерапевтични проучвания с гъвкави дози, контролирани с плацебо, с пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол демонстрира превъзхождаща ефикасност спрямо плацебо при намаляване на манийните симптоми в продължение на 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със или без психотични характеристики и със или без бързо циклично протичане. В едно 3-седмично монотерапевтично проучване с фиксирана доза, контролирано с плацебо, с пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол не успява да демонстрира превъзхождаща ефикасност спрямо плацебо. В две 12-седмични монотерапевтични проучвания, контролирани с плацебо и активно вещество, при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични характеристики, арипипразол демонстрира превъзхождаща ефикасност спрямо плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефекта, съпоставимо с литий или халоперидол, на 12-та седмица. Арипипразол показва също съпоставим дял на пациентите в симптоматична ремисия от мания спрямо литий или халоперидол на 12-та седмица. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване с пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични характеристики, които са били частично без отговор на монотерапия с литий или валпроат в продължение на 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на арипипразол като адювантна терапия води до превъзхождаща ефикасност в намаляването на манийните симптоми спрямо монотерапия с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично разширение, при манийни пациенти, постигнали ремисия с арипипразол по време на фаза на стабилизация преди рандомизация, арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо в предотвратяването на биполярен рецидив, преди всичко в предотвратяването на рецидив в мания, но не успява да демонстрира превъзходство спрямо плацебо в предотвратяването на рецидив в депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, постигнали трайна ремисия (Young Mania Rating Scale [YMRS] и MADRS с общи стойности ≤ 12) с арипипразол (10 mg/ден до 30 mg/ден) като допълнение към литий или валпроат в продължение на 12 последователни седмици, допълнителният арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо с 46 % намален риск (отношение на риска 0,54) в предотвратяването на биполярен рецидив и 65 % намален риск (отношение на риска 0,35) в предотвратяването на рецидив в мания спрямо допълнително плацебо, но не успява да демонстрира превъзходство спрямо плацебо в предотвратяването на рецидив в депресия. Допълнителният арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо по вторичната крайна точка — стойности по Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; мания). В това проучване пациентите са разпределени от изследователите на открита монотерапия с литий или валпроат за определяне на частична липса на отговор. Пациентите са били стабилизирани в продължение на поне 12 последователни седмици с комбинацията от арипипразол и същия стабилизатор на настроението. След това стабилизираните пациенти са рандомизирани да продължат със същия стабилизатор на настроението с двойно-сляп арипипразол или плацебо. Четири подгрупи на стабилизатор на настроението са оценени в рандомизираната фаза: арипипразол + литий; арипипразол + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив на който и да е епизод на настроението за раменото на допълнителното лечение са 16 % при арипипразол + литий и 18 % при арипипразол + валпроат в сравнение с 45 % при плацебо + литий и 19 % при плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при юноши В 6-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на 302 юноши с шизофрения (13 до 17 години) с положителни или отрицателни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В субанализ на юношите на възраст между 15 и 17 години, представляващи 74 % от общата включена популация, се наблюдава поддържане на ефекта в 26-седмичното отворено разширително проучване. В 60- до 89-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши (n = 146; на възраст 13 до 17 години) с шизофрения е установена статистически значима разлика в честотата на рецидив на психотичните симптоми между групите на арипипразол (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точковата оценка на отношението на риска (HR) е 0,461 (95 % доверителен интервал 0,242 до 0,879) при цялата популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за участници на възраст 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за участници на възраст 15 до 17 години. Оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) обаче не е точна, отразяваща по-малкия брой участници в тази група (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), и доверителният интервал за тази оценка (в диапазона от 0,151 до 1,628) не позволява да се правят изводи за наличието на терапевтичен ефект. За разлика от това, 95 % доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) е 0,242 до 0,879 и следователно може да се направи извод за наличие на терапевтичен ефект при по-възрастните пациенти. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I при деца и юноши Арипипразол е проучен в 30-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на 296 деца и юноши (10 до 17 години), които отговарят на критериите на DSM-IV (Диагностично и статистическо ръководство на психичните разстройства) за Биполярно разстройство тип I с манийни или смесени епизоди със или без психотични характеристики и с YMRS резултат ≥ 20 на изходно ниво. Сред пациентите, включени в първичния анализ на ефикасността, 139 имат настояща съпътстваща диагноза ADHD. Арипипразол превъзхожда плацебо по промяна от изходното ниво на 4-та и на 12-та седмица по общия резултат Y-MRS. В post-hoc анализ подобрението спрямо плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстващо ADHD в сравнение с групата без ADHD, при която няма разлика спрямо плацебо. Предотвратяване на рецидив не е установено. Най-честите нежелани събития, възникнали по време на лечението, сред пациентите, получаващи 30 mg, са екстрапирамидно разстройство (28,3 %), сомнолентност (27,3 %), главоболие (23,2 %) и гадене (14,1 %). Средното наддаване на тегло през 30-седмичния интервал на лечение е 2,9 kg в сравнение с 0,98 kg при пациентите, лекувани с плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Арипипразол е проучен при пациенти на възраст 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкава доза (2 mg/ден до 15 mg/ден) и едно с фиксирана доза (5 mg/ден, 10 mg/ден или 15 mg/ден)] и в едно 52-седмично отворено проучване. Дозирането в тези проучвания започва с 2 mg/ден, увеличава се до 5 mg/ден след една седмица и се повишава с 5 mg/ден на седмични стъпки до целевата доза. Над 75 % от пациентите са на възраст под 13 години. Арипипразол демонстрира статистически превъзхождаща ефикасност в сравнение с плацебо по подскалата за раздразнителност на Aberrant Behaviour Checklist. Клиничното значение на това наблюдение обаче не е установено. Профилът на безопасност включва наддаване на тегло и промени в нивата на пролактин. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е ограничена до 52 седмици. В обединените проучвания честотата на ниски нива на серумен пролактин при жените (< 3 ng/ml) и мъжете (< 2 ng/ml) при пациентите, лекувани с арипипразол, е 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %), съответно. В плацебо-контролираните проучвания средното наддаване на тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за арипипразол. Арипипразол е проучен също в плацебо-контролирано дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмична стабилизация с арипипразол (2 mg/ден до 15 mg/ден) пациентите със стабилен отговор са или поддържани на арипипразол, или заместени с плацебо за следващите 16 седмици. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив на 16-та седмица са 35 % за арипипразол и 52 % за плацебо; отношението на риска за рецидив в рамките на 16 седмици (арипипразол/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното наддаване на тегло през фазата на стабилизация (до 26 седмици) с арипипразол е 3,2 kg, а допълнително средно увеличение от 2,2 kg за арипипразол в сравнение с 0,6 kg за плацебо е наблюдавано във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидните симптоми са основно докладвани по време на фазата на стабилизация при 17 % от пациентите, като треморът представлява 6,5 %. Тикове, свързани с разстройство на Tourette при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Ефикасността на арипипразол е проучена при педиатрични участници с разстройство на Tourette (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано 8-седмично проучване, използващо дизайн на терапевтична група с фиксирана доза, базирана на телесното тегло, в дозов диапазон от 5 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза от 2 mg. Пациентите са на възраст 7 до 17 години и представят средна стойност от 30 по Total Tic Score на Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) на изходно ниво. Арипипразол показва подобрение по TTS-YGTSS промяна от изходното ниво до 8-та седмица от 13,35 за групата с ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата с висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в групата на плацебо. Ефикасността на арипипразол при педиатрични участници със синдром на Tourette (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена също в гъвкав дозов диапазон от 2 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза от 2 mg, в 10-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст 6 до 18 години и представят средна стойност от 29 по TTS-YGTSS на изходно ниво. Групата на арипипразол показва подобрение от 14,97 по TTS-YGTSS промяна от изходното ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в групата на плацебо. И в двете тези краткосрочни проучвания клиничното значение на находките за ефикасност не е установено, като се има предвид степента на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо-ефект и неясните ефекти по отношение на психо-социалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на арипипразол при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата отложи задължението за представяне на резултати от проучвания с ABILIFY в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на шизофрения и при лечението на биполярно афективно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).