Abilium

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolün şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerindeki kısmi agonizm ile serotonin 5-HT2A reseptörlerindeki antagonizmin bileşimi aracılığıyla sağlandığı ileri sürülmüştür. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite hayvan modellerinde antagonist, dopaminerjik hipoaktivite hayvan modellerinde ise agonist özellikler sergilemiştir. Aripiprazol, in vitro olarak dopamin D2 ve D3, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine yüksek; dopamin D4, serotonin 5-HT2C ve 5-HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiştir. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi sergilemiş; muskarinik reseptörlere ise belirgin bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşim, aripiprazolün diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta boyunca günde bir kez uygulanan 0,5 mg ile 30 mg arasındaki aripiprazol dozları, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan kaudat ve putamendeki bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin bağlanmasında doza bağımlı bir azalmaya yol açmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Erişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomlar gösteren 1.228 şizofreni hastası erişkinin yer aldığı üç kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük iyileşmeler ile ilişkilendirilmiştir. Aripiprazol, başlangıçta tedaviye yanıt vermiş erişkin hastalarda devam tedavisi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtı sürdüren hasta oranı her iki grupta benzer bulunmuştur (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Genel tamamlama oranı, aripiprazol kullanan hastalarda (%43) haloperidol kullananlara (%30) göre anlamlı düzeyde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil olmak üzere ikincil sonlanım noktası olarak kullanılan derecelendirme ölçeklerindeki gerçek puanlar, haloperidole kıyasla anlamlı iyileşme göstermiştir. Kronik şizofrenisi olan stabil erişkin hastalarda yapılan 26 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol nüks oranında anlamlı düzeyde daha büyük azalma sağlamıştır; aripiprazol grubunda %34, plasebo grubunda ise %57. Kilo artışı Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına yol açtığı gösterilmemiştir. Şizofreni üzerine yapılan, 314 erişkin hastayı içeren ve birincil sonlanım noktası kilo artışı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu bir çalışmada, başlangıca göre en az %7 kilo artışı (yani ortalama ~80,5 kg başlangıç ağırlığı için en az 5,6 kg artış) olan hasta sayısı, aripiprazol kolunda (n = 18, değerlendirilebilir hastaların %13'ü) olanzapin koluna (n = 45, değerlendirilebilir hastaların %33'ü) göre anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur. Lipit parametreleri Erişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen lipit parametrelerine ilişkin havuzlanmış bir analizde, aripiprazolün total kolesterol, trigliseritler, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olduğu gösterilmemiştir. Prolaktin Prolaktin düzeyleri, aripiprazolün tüm dozlarındaki tüm çalışmalarda değerlendirilmiştir (n = 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya serum prolaktin artışı insidansı (%0,3), plaseboyla benzer bulunmuştur (%0,2). Aripiprazol alan hastalarda ortanca başlangıç süresi 42 gün, ortanca süre ise 34 gündür. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya serum prolaktin düşüklüğü insidansı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu oran %0,02 olmuştur. Aripiprazol alan hastalarda ortanca başlangıç süresi 30 gün, ortanca süre ise 194 gündür. Bipolar I Bozukluğunda manik epizodlar Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan hastaların yer aldığı, esnek dozlu, plasebo kontrollü iki adet 3 haftalık monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3 hafta süresince manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir. Bu çalışmalara psikotik özellikleri olan veya olmayan ve hızlı döngülü seyir gösteren ya da göstermeyen hastalar dahil edilmiştir. Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan hastaların yer aldığı, sabit dozlu, plasebo kontrollü bir adet 3 haftalık monoterapi çalışmasında ise aripiprazol plaseboya üstün etkililik gösterememiştir. Psikotik özellikleri olan veya olmayan, Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizoduna sahip hastalarda yürütülen iki adet 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3. haftada plaseboya üstün etkililik göstermiş ve 12. haftada lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir bir etki sürdürümü sağlamıştır. Aripiprazol ayrıca 12. haftada maniden semptomatik remisyona giren hasta oranı bakımından lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir sonuçlar göstermiştir. Psikotik özellikleri olan veya olmayan, Bipolar I Bozukluğunun manik veya karma epizodu olan ve terapötik serum düzeylerinde 2 hafta süreyle lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarda yürütülen 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazolün ek tedavi olarak eklenmesi, manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstün etkililik sağlamıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon evresinde aripiprazol ile remisyona ulaşan manik hastalarda, 74 haftalık uzatma ile takip edilen 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol bipolar nüksün önlenmesinde, özellikle maniye nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük göstermiş; ancak depresyona nüksün önlenmesinde plaseboya üstünlük gösterememiştir. Bipolar I Bozukluğunun mevcut manik veya karma epizoduna sahip olup, 12 ardışık hafta boyunca lityum veya valproata ek olarak aripiprazol (10 mg/gün-30 mg/gün) ile sürekli remisyon (Young Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam puanları ≤ 12) elde eden hastalarda yürütülen 52 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol, bipolar nüksü önlemede plaseboya kıyasla %46 azalmış risk (tehlike oranı 0,54) ve maniye nüksü önlemede %65 azalmış risk (tehlike oranı 0,35) ile plaseboya üstünlük göstermiş; ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterememiştir. Ek tedavi olarak aripiprazol, ikincil sonlanım ölçütü olan Klinik Genel İzlenim - Bipolar versiyonu (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) puanlarında plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada hastalar, kısmi yanıtsızlığı belirlemek üzere araştırıcılar tarafından açık etiketli lityum veya valproat monoterapisine atanmıştır. Hastalar, aripiprazol ile aynı duygudurum dengeleyicinin kombinasyonu ile en az 12 ardışık hafta boyunca stabilize edilmiştir. Stabilize hastalar daha sonra çift kör aripiprazol veya plasebo ile aynı duygudurum dengeleyiciyi sürdürmek üzere randomize edilmiştir. Randomize evrede dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolu için herhangi bir duygudurum epizoduna nüks oranları Kaplan-Meier yöntemine göre aripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18 iken, plasebo + lityum kolunda %45 ve plasebo + valproat kolunda %19 olmuştur. Pediyatrik popülasyon Adolesanlarda şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 302 şizofreni hastası adolesanın (13 ila 17 yaş) yer aldığı 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük iyileşmeler ile ilişkilendirilmiştir. Toplam dahil edilen popülasyonun %74'ünü oluşturan 15-17 yaş arası adolesan hastalarda yapılan alt analizde, 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması boyunca etki sürdürümü gözlenmiştir. Şizofrenisi olan adolesan deneklerde (n = 146; 13-17 yaş) yapılan 60-89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, psikotik semptomların nüks oranı bakımından aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır. Tüm popülasyonda tehlike oranı (HR) için nokta tahmini 0,461 olmuştur (%95 güven aralığı, 0,242-0,879). Alt grup analizlerinde HR nokta tahmini 13-14 yaş arası denekler için 0,495 ve 15-17 yaş arası denekler için 0,454 olmuştur. Ancak daha genç (13-14 yaş) grupta HR tahmini, bu gruptaki daha küçük denek sayısını (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) yansıtacak şekilde duyarlı değildir ve bu tahmine ait güven aralığı (0,151 ile 1,628 arasında) tedavi etkisinin varlığı hakkında sonuç çıkarmaya olanak vermemiştir. Buna karşılık daha büyük yaş alt grubunda (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) HR için %95 güven aralığı 0,242-0,879 olmuş ve bu nedenle daha büyük hastalarda tedavi etkisi sonucuna varılabilmiştir. Çocuklarda ve adolesanlarda Bipolar I Bozukluğunda manik epizodlar Aripiprazol, psikotik özellikleri olan veya olmayan, manik veya karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu için DSM-IV (Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) kriterlerini karşılayan ve başlangıçta YMRS puanı ≥ 20 olan 296 çocuk ve adolesanın (10 ila 17 yaş) yer aldığı 30 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkililik analizine dahil edilen hastalardan 139'unda eşlik eden güncel DEHB tanısı bulunmaktaydı. Aripiprazol, 4. ve 12. haftalarda Y-MRS toplam puanında başlangıca göre değişiklik bakımından plaseboya üstündür. Post-hoc bir analizde, plaseboya kıyasla iyileşme, DEHB eştanısı olan hastalarda DEHB olmayan gruba göre daha belirgindi; DEHB olmayan grupta plasebodan farklılık saptanmamıştır. Nüks önlemesi kanıtlanamamıştır. 30 mg alan hastalarda en sık görülen tedaviye bağlı advers olaylar ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) olmuştur. 30 haftalık tedavi aralığındaki ortalama kilo artışı aripiprazol için 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda otistik bozukluk ile ilişkili irritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol, 6 ila 17 yaş arasındaki hastalarda iki adet 8 haftalık plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek dozlu (2 mg/gün-15 mg/gün), diğeri sabit dozlu (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve bir adet 52 haftalık açık etiketli çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda doz, 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve haftalık artışlarla 5 mg/gün şeklinde hedef doza ulaşılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşın altındadır. Aripiprazol, Aberran Davranış Kontrol Listesi İrritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkililik göstermiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamlılığı kanıtlanamamıştır. Güvenlilik profili, kilo artışı ve prolaktin düzeylerinde değişiklikleri içermiştir. Uzun süreli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyleri insidansı kadınlarda (< 3 ng/mL) 27/46 (%58,7) ve erkeklerde (< 2 ng/mL) 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortalama kilo artışı plasebo için 0,4 kg, aripiprazol için 1,6 kg olmuştur. Aripiprazol ayrıca plasebo kontrollü, uzun süreli idame çalışmasında da incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) ile 13-26 haftalık stabilizasyonun ardından stabil yanıt veren hastalar ya aripiprazol ile sürdürülmüş ya da takip eden 16 hafta boyunca plaseboya geçirilmiştir. 16. haftadaki Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35 ve plasebo için %52 olmuş; 16 hafta içindeki nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 olmuştur (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark). Stabilizasyon evresinde (en fazla 26 hafta) aripiprazol ile ortalama kilo artışı 3,2 kg olmuş; çalışmanın ikinci evresinde (16 hafta) aripiprazol için ek ortalama 2,2 kg'lık artış gözlenirken bu değer plasebo için 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon evresinde hastaların %17'sinde bildirilmiş olup tremor %6,5'ini oluşturmuştur. Pediyatrik hastalarda Tourette bozukluğu ile ilişkili tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolün etkililiği, Tourette bozukluğu olan pediyatrik deneklerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44) 5 mg/gün ile 20 mg/gün arasında değişen doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda, kiloya dayalı sabit dozlu tedavi grubu tasarımıyla yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü 8 haftalık bir çalışmada incelenmiştir. Hastalar 7-17 yaş arasındaydı ve başlangıçta Yale Global Tik Şiddet Ölçeğindeki Toplam Tik Puanında (TTS-YGTSS) ortalama 30 puan göstermiştir. Aripiprazol, başlangıçtan 8. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde düşük doz grubu (5 mg veya 10 mg) için 13,35 ve yüksek doz grubu (10 mg veya 20 mg) için 16,94'lük bir iyileşme gösterirken, plasebo grubunda iyileşme 7,09 olmuştur. Aripiprazolün Tourette sendromlu pediyatrik deneklerdeki etkililiği (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29) ayrıca Güney Kore'de yürütülen 10 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 2 mg/gün ile 20 mg/gün arasında değişen esnek doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda değerlendirilmiştir. Hastalar 6-18 yaş arasındaydı ve başlangıçta TTS-YGTSS'de ortalama 29 puan göstermiştir. Aripiprazol grubunda başlangıçtan 10. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde 14,97'lik iyileşme gözlenirken, plasebo grubunda iyileşme 9,62 olmuştur. Bu kısa süreli çalışmaların ikisinde de, tedavi etkisinin büyüklüğünün geniş plasebo etkisine kıyasla göreli düşüklüğü ve psiko-sosyal işlevsellik üzerindeki belirsiz etkiler göz önünde bulundurulduğunda, etkililik bulgularının klinik anlamlılığı kanıtlanamamıştır. Bu dalgalı seyirli bozuklukta aripiprazolün etkililiği ve güvenliliği ile ilgili uzun süreli veri bulunmamaktadır. Avrupa İlaç Ajansı, şizofreni tedavisinde ve bipolar afektif bozukluk tedavisinde ABILIFY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2).